[发明专利]一种醉茄内酯类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种醉茄内酯类化合物及其制备方法和应用。所述醉茄内酯类化合物的结构如式(I)或(Ia)所示，所述醉茄内酯类化合物具有良好的体外抑制人源三阴性乳腺癌细胞增殖作用，且对正常人乳腺上皮细胞无细胞毒，具有良好开发、应用前景。本发明还提供了所述醉茄内酯类化合物的制备方法，制备方法操作简单，生产成本低。

技术领域

本发明涉及天然药物化学技术领域，具体涉及一种醉茄内酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

据WHO发布的2018全球癌症报告(Global cancer statistics 2018)统计，全球范围，女性癌症发病率最高的为乳腺癌，发病率仅次于肺癌。据赫捷院士团队最新统计：乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症。三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，以下简称TNBC)约占乳腺癌12～17％，其恶性程度高，侵袭性强，预后极差，死亡率与发病率接近；且其发病亦呈非常显著的年轻化趋势。

目前，尚无针对TNBC的分子靶向化疗药物。常规化疗后，TNBC复发率非常高。筛选高效、低毒、选择性强的抗TNBC先导物，开发新型分子靶向化疗药物具有重要意义。

中药龙珠为茄科(Solanaceae)龙珠属(Tubocapsicum)植物龙珠(Tubocapsicumanomalum (Franch.et Sav.)Makino)的干燥全草，主要分布于浙江、江西、福建、台湾、广东、广西、贵州和云南等地。具有清热解毒，利小便之功效，常用于小便淋痛，痢疾，疔疮等治疗。

醉茄内酯(Withnaolides)为茄科植物中一类代表性活性成分，龙珠亦富含醉茄内酯。醉茄内酯是一类具有麦角甾烷骨架结构的天然C28类固醇，具有：抗炎、免疫抑制、细胞毒、治疗神经退行性疾病等活性，在生物医药领域具有广阔应用前景。

有文献(Withaperuvin H，a withanolide of Physalis peruviana roots[J].Journal ofthe Chemical Society Chemical Communications，1989(10)：628-629.)报导了如下所示的化合物，但并未研究其药理活性。

另有文献(Cytotoxic Withanolides from Tubocapsicum anomalum[J].Journalof Natural Products，2007.)报导了如下所示化合物的抗肿瘤活性。

迄今为止，虽然从茄科植物中分离得到了一系列醉茄内酯类化合物，但目前却没有文献报道含有七元S、O杂环的醉茄内酯类化合物的抗肿瘤活性以及对正常细胞的毒性。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有七元S、O杂环的醉茄内酯类化合物，并且提供所述醉茄内酯类化合物的制备方法以及其在制备抗肿瘤特别是抗三阴性乳腺癌药物方面的应用。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括

一种式(I)所示的醉茄内酯类化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：

所述的醉茄内酯类化合物如式(Ia)所示：

本发明所述的醉茄内酯类化合物具有独特的“七元S、O杂环”，非常罕见，其对人源三阴性乳腺癌细胞具有较强细胞毒作用的同时，对正常人乳腺上皮细胞在所述的给药剂量下无细胞毒作用。所述的醉茄内酯类化合物在生物医药领域可能具有多种潜在的应用前景，可能为新型STAT3、NF-κB、Hsp90等单或多靶向抑制剂，可望用于多种疾病的预防及治疗。以本发明所报道的醉茄内酯为前体，亦可制备多种结构类似的衍生物，衍生物亦可能具有良好应用前景。