[发明专利]匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤，所述应用治疗胶质瘤至少表现在具有如下任意一种或多种用途：(a)抑制胶质瘤细胞增殖；(b)抑制胶质瘤细胞迁移；(c)将肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期；(d)抑制颅内原位肿瘤细胞的生长。本发明发现匹莫范色林酒石酸盐为有效的NFAT信号通路抑制剂，同时能抑制肿瘤细胞内的E2F、MYC信号通路以及ATR、AuroraA/B信号通路，其在体内具有较强的抗GBM活性，可以有效穿过血脑屏障(BBB)进入大脑，且口服给药就可有效抑制原位颅内肿瘤生长，使用方便，为GBM肿瘤的治疗提供了一种新型治疗药物，具有重要的临床意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

神经胶质瘤是源于神经上皮的最常见原发性颅内肿瘤，约占脑肿瘤的40％-50％。多形性神经胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)属于IV级神经胶质瘤，约占神经胶质瘤的50％，恶性程度最高，极易浸润周围的正常脑组织而引发一系列进行性的脑部疾病，如颅内压升高、脑水肿、神经功能或认知障碍等，即使确诊后给予及时的手术切除及放化疗治疗，病人的平均生存期仅为15-17个月。GBM可发生在任何年龄阶段，已经成为除白血病外引发少年儿童高死亡率的第二大肿瘤，是引发成年人高死亡率的第三大肿瘤。目前FDA批准的用于GBM临床治疗药物主要是烷基化试剂，包括洛莫司汀、卡莫司汀、替莫唑胺(TMZ)。其中，替莫唑胺是化疗中常用的一线药物，但长期应用容易产生耐药性，特别是对复发性肿瘤疗效降低。因此，临床迫切需要作用机制新颖的抗GBM药物。

发明内容

为了现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是从已上市的化合物库中寻找高活性的NFAT信号通路抑制剂，对筛选出的高活性NFAT信号通路抑制剂进行体内外抗肿瘤活性评价，进而寻找具有抗多形性神经胶质母细胞瘤活性的有效药物。通过初筛，发现治疗与帕金森病(PD)相关的幻觉和妄想等精神症状的药物匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐对NFAT信号通路有较高的抑制活性。进一步抗肿瘤活性评价发现，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐在体内外都显示了较好的抗多形性神经胶质母细胞瘤活性。在细胞水平能显著抑制GBM肿瘤细胞的增殖及迁移，同时能将GBM肿瘤细胞周期阻滞在G1/S期。在体内的皮下移植及原位脑部移植GBM肿瘤模型中，能显著抑制肿瘤的生长。另外，通过mRNA组学研究发现匹莫范色林酒石酸盐除了对NFAT信号通路有较强抑制作用外，对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性，其调节的下游靶基因显著影响了细胞DNA的复制、碱基的合成及细胞周期，进而产生较强的抗肿瘤活性。

匹莫范色林是一种有效的5-HT2A受体反向激动剂。2016年，匹莫范色林(Pimavanserin)酒石酸盐作为治疗与帕金森病(PD)相关的幻觉和妄想等精神症状的药物在美国上市。本发明提供了匹莫范色林或其酒石酸盐的医药新用途，即匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗多形性神经胶质母细胞瘤(GBM)药物中的新应用。本发明提供的匹莫范色林酒石酸盐是一种高活性NFAT信号通路抑制剂，同时组学研究发现对E2F、MYC信号通路、ATR、AuroraA/B等信号通路也有较高的抑制剂活性，从而产生较强的抗肿瘤活性。体内实验结果表明，匹莫范色林酒石酸盐可口服给药，并有效抑制原位移植肿瘤的生长。本发明为多形性神经胶质母细胞瘤的临床治疗提供有效的新型药物。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了匹莫范色林酒石酸盐在制备治疗胶质瘤药物中的应用；

优选的，所述胶质瘤为多形性神经胶质母细胞瘤。

所述应用治疗胶质瘤至少表现在具有如下任意一种或多种用途：