[发明专利]一种N-甲基哌嗪的离子色谱测定法

说明书

本发明公开了一种N‑甲基哌嗪的离子色谱测定法，包括如下步骤：各试剂制备；取各试剂进行离子色谱法分析，色谱条件如下:色谱柱：阳离子交换色谱柱；洗脱液：8～20mM甲磺酸水溶液；流速：0.5～1.5ml/min；柱温：30℃；进样量：10μl；设备：带电导检测器的离子交换色谱仪；抑制器：Dionex CSRS 4‑mm或同等产品；然后外标法测定。优点有：在极低的杂质量范围线性关系好，灵敏度高；分析时间较短，仅需10多分钟即可完成检测；离子色谱法操作简单，系统稳定，重现性较好。

技术领域

本发明涉及微量分析技术领域，尤其涉及离子色谱法分析杂质的方法。

背景技术

由于一种药品从合成原料药到制备有关的制剂，再经贮藏、运输、使用，要经历一段较为复杂和漫长的过程，在此期间每一过程都可能产生有关的杂质，如生产中可能带入起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等；在贮藏和运输过程中可能产生降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。药品中的杂质泛指在药品的生产与储运过程中产生的工艺杂质或降解产物等。药品在临床使用中产生的不良反应除了与主成分的药理活性有关外，与药品中存在的杂质也有很大关系，药品中杂质的控制是药品研发的一个重要方面，也是临床使用安全性的保障。因此，为了保证药物的安全有效，同时也要考虑到生产实际情况，国内外在药物的研究过程中均将杂质检测作为控制药品质量的重要指标。药品杂质检测研究是目前我国药品研发中的薄弱点之一。要全面提升我国药品研发的水平、切实保证公众用药的安全性，必须重视并加强药品中有关杂质的研究。

枸橼酸西地那非(Sildenafil Citrate)分子式如式I所示，化学名称为“1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4- 甲基哌嗪枸橼酸盐”，是pfizer公司开发的一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5 型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，它是西地那非的枸橼酸盐，治疗勃起功能障碍的口服药物。

根据EP10.0枸橼酸西地那非的主要杂质如下：

西地那非在光照和高温的条件下可产生降解杂质D，同时产生另一降解产物N-甲基哌嗪。西地那非采用高效液相色谱法测定其有关物质，该方法无法对 N-甲基哌嗪进行有效检测。N-甲基哌嗪是可燃液体，对眼睛、皮肤及上呼吸道有刺激性，故对N-甲基哌嗪的含量进行检测，以达到控制药品质量的目的。

已有文献报导的相关内容有：“一种化工中间体中N-甲基哌嗪含量检测方法”，其中滴定法研究了氧氟沙星类、左氧氟沙星类药物合成中间体的“N-甲基哌嗪”的含量检测，主要思路是将“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的“N-甲基哌嗪”碱性相对增强，加乙酐除去冰乙酸和样品的水分，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸滴定液滴定。该方法操作平行性较差，适合浓度较高的样品测定，不适合微量分析。

“气相色谱法测定左氧氟沙星中的N-甲基哌嗪”，采用了气相色谱法测定N- 甲基哌嗪。气相色谱法研究了左氧氟沙星中残留溶剂N-甲基哌嗪的含量测定方法。样品用哌啶溶解，色谱系统以CP-SiL8 CB CP7596(30m×0.32mm×1.0μm) 为色谱柱，采用程序升温模式。取N-甲基哌嗪作为外标物，按外标法以峰面积计算。但该气相色谱法检测的误差较大。

因此，需要针对枸橼酸西地那非原料中N-甲基哌嗪杂质建立起快速、简单、并且有效、可靠的检测分析方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-甲基哌嗪的离子色谱测定法，以解决现有检测方法误差大，不能微量分析杂质的问题。

为了达到上述目的本发明采用如下技术方案：

一种N-甲基哌嗪的离子色谱测定法，

包括如下步骤：