[发明专利]一种利用连续流反应器制备瑞德西韦中间体的方法

说明书

本发明提出一种用连续流反应器制备瑞德西韦中间体(3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三氮杂‑7‑基)‑3,4‑二苄基‑5‑苄基甲基)四氢呋喃‑2‑醇(I)的方法。该方法包括将制备好的中间体吡咯[2,1‑f][1,2,4]三氮杂‑4‑胺(III)的负离子溶液作为物料1，将(3R,4R,5R)‑3,4‑二苄基‑5‑(苄基甲基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮(II)与催化剂和溶剂的混合液作为物料2，通过连续流反应器，反应合成化合物(I)，反应温度为‑20～0℃，反应时间50～150s。其中，中间体吡咯[2,1‑f][1,2,4]三氮杂‑4‑胺(III)的负离子溶液，以7‑卤代吡咯[2,1‑f][1,2,4]三氮杂‑4‑胺或吡咯[2,1‑f][1,2,4]三氮杂‑4‑胺(IV)为原料，与金属试剂等通过釜式或连续流反应器制备得到。与现有的常规釜式反应器相比，该工艺反应时间短，持液体积小，有利于提高低温反应的温度，节省能耗，也提高了反应的安全性，方便连续化自动化控制。

技术领域

本发明涉及瑞德西韦合成技术领域，更具体地，涉及中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三氮杂-7-基)-3,4-二苄基-5-苄基甲基) 四氢呋喃-2-醇(I)的技术领域。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利德科学(Gilead Sciences)公司开发的一种抗病毒药物，代号GS5742，最早是为了防治埃博拉病毒感染。在2020 年全球新冠病毒大爆发的背景下，美国FDA首先批准了瑞德西韦的紧急使用权，接着于2020年10月正式批准瑞德西韦上市。

瑞德西韦的合成方法最早由吉利德开发，一般由两个片段拼接而成。中间体1即GS-441524是治疗猫传染性腹膜炎(传腹病)的特效药，通过与磷酯中间体2反应，即可得到瑞德西韦。化合物(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯 [2,1-f][1,2,4]三氮杂-7-基)-3,4-二苄基-5-苄基甲基)四氢呋喃-2-醇(I)是合成 GS-441524的重要中间体。

吉利德在Nature,volume 531,pages381–385(2016)的Supplement Information中报道了瑞德西韦的第二代合成工艺，如下所示。

该方法以7-碘代吡咯[2,1-f][1,2,4]三氮杂-4-胺1为原料，在-20℃下通过苯基氯化镁拨氢，上TMS保护，再用格氏试剂进行碘交换，最后再与苄基保护的核糖酸内酯2反应，以40％的收率得到了化合物3，即(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三氮杂-7-基)-3,4-二苄基-5-苄基甲基)四氢呋喃-2-醇(I)。这步反应是瑞德西韦工艺路线中关键步骤之一，由于机理复杂，涉及到低温下多次金属试剂的使用，传统的釜式反应方法很难精确控制反应条件，导致反应收率较低，只有40％；同时由于涉及低温反应，使得小试反应参数难于放大，不利于中试生产。

发明内容

为了提高(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三氮杂-7-基)-3,4-二苄基-5-苄基甲基)四氢呋喃-2-醇(I)的反应收率，克服低温反应难于放大的问题，本发明提出了一种用连续流反应器氢化制备(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯 [2,1-f][1,2,4]三氮杂-7-基)-3,4-二苄基-5-苄基甲基)四氢呋喃-2-醇(I)的方法。该方法包括将吡咯[2,1-f][1,2,4]三氮杂-4-胺(III)的负离子溶液作为物料1，将 (3R,4R,5R)-3,4-二苄基-5-(苄基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(II)与催化剂和溶剂的混合液作为物料2，通过连续流反应器，反应合成化合物(I)。

其中，R₁包括三甲基硅基和氢原子。