[发明专利]可快速提高功能多肽亲和力的偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种可快速提高功能多肽亲和力的偶联物及其制备方法和应用。其中，偶联物包含功能多肽和两性离子化纳米载体，所述功能多肽的一端与两性离子化纳米载体以化学键偶联，所述功能多肽的另一端与两性离子化纳米载体形成氢键。本发明利用多肽分子一级结构具有形成蛋白质分子中二级结构的趋势，通过一端化学键合，另一端氢键在两性离子表面的弱相互作用稳定了功能短肽与其在蛋白质分子类似的二级结构，从而恢复其原先的生物活性，使功能多肽的亲和力快速大幅提高和恢复，并具有优秀的抑制肿瘤生长的能力。

技术领域

本发明涉及功能多肽和两性离子化纳米载体，属于仿蛋白质分子和含功能多肽的纳米药物制造领域。

背景技术

蛋白质-蛋白质的相互作用在生物系统中发挥着重要的调控功能。它们为各种疾病的干预和治疗提供了巨大的机会。由于这些相互作用是通过蛋白质表面上的各种功能多肽来实现的，这些功能多肽具备潜在的调控这些相互作用能力。然而，从药物发现的角度来看，借助这些功能多肽开发出潜在的药物分子来干预这些复杂的相互作用面临着巨大的挑战性。这是因为在游离状态下的功能多肽通常表现出亲和力明显低于其在对应全蛋白质分子上的亲和力。因此，通常需要通过非常繁复的方法去尝试合成具有高亲和力且结构复杂的短肽或结构改造后的功能小分子作为候选药物分子。另一方面，受限于候选药物分子的药代动力学等问题，基于这些候选药物分子发展药物的成功率非常低，使得药物开发变成一个耗时且耗资巨大的过程。因此，通过建立一种简便易行的方法，解决药物开发中所面临的重大问题具有非常重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种可提高功能多肽亲和力的偶联物及其制备方法和用于制备药物的应用。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：本发明偶联物包含功能多肽和两性离子化纳米载体，所述功能多肽的一端与两性离子化纳米载体以化学键偶联，所述功能多肽的另一端与两性离子化纳米载体形成氢键。

进一步地，本发明所述两性离子化纳米载体的表面的正、负电荷基团呈纳米水平均匀分布，其中，正电荷基团与负电荷基团的比例为0.7:1～1:1。

进一步地，本发明所述两性离子化纳米载体的表面的正电荷基团为氨基、负电荷基团为羧基。

进一步地，本发明所述两性离子化纳米载体为两性离子化的聚酰胺-胺树枝状大分子。

进一步地，本发明所述两性离子化纳米载体为两性离子化的三代、四代或五代聚酰胺-胺树枝状大分子。

进一步地，本发明所述功能多肽的一端通过巯基与两性离子化纳米载体以化学键偶联、另一端通过丝氨酸残基与两性离子化纳米载体形成氢键。

进一步地，本发明所述功能多肽的氨端通过附加的半胱氨酸残基与两性离子化纳米载体以化学键偶联、羧端通过附加的丝氨酸残基与两性离子化纳米载体形成氢键。

进一步地，本发明所述功能多肽为CRGDS、CEKEKEKRGDS、CEKEKEKKKKRGDS中的任一种或任几种。

本发明偶联物的一种制备方法，包括：将氨基封端的聚酰胺-胺树枝状大分子与马来酸酐反应得到马来酰化聚酰胺-胺树枝状大分子；马来酰化聚酰胺-胺树枝状大分子的马来酰基先与功能多肽的巯基进行反应，再与巯基乙胺反应，或与巯基乙胺和含巯基的脂肪酸反应。

进一步地，本发明所述含巯基的脂肪酸与巯基乙胺的摩尔比为0～0.21:1。

进一步地，本发明所述含巯基的脂肪酸为巯基乙磺酸、巯基乙酸、巯基丙酸中的任一种或任几种。

本发明偶联物的一种应用为：所述偶联物用于作为抑制肿瘤生长的药物，或者，用于制备抑制肿瘤生长的药物或药物载体。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：