[发明专利]凋亡抑制蛋白作为肝纤维化或肝硬化治疗药物靶点的应用

说明书

本发明涉及凋亡抑制蛋白(IAPs)的新用途，涉及凋亡抑制蛋白作为治疗药物靶点的应用。本发明提供了凋亡抑制蛋白用于制备治疗肝纤维化或肝硬化的药物的用途，所述的药物是抑制IAP分子的靶向药物。本发明的实验表明，IAP基因与肝纤维化/硬化严重程度呈正相关关系；在动物模型中，使用SMAC类似物抑制IAPs分子后可减缓肝纤维化或肝硬化的进程，具有很好的治疗作用。因此，可以将凋亡抑制蛋白(IAP)作为肝纤维化或肝硬化的治疗药物靶点，用于制备治疗肝纤维化或肝硬化的药物，尤其是制备抑制IAP分子的靶向药物。

技术领域

本发明涉及凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)的新用途，涉及凋亡抑制蛋白作为治疗药物靶点的应用。

背景技术

肝纤维化是病毒性肝炎、酒精滥用、非酒精性脂肪肝、胆汁淤积、自身免疫性肝炎、药物或遗传等多种因素引起的慢性肝病的共同病理学基础，是肝硬化形成的早期阶段和必经病理阶段(Bataller R,Brenner DA.2005)。流行病学资料表明，我国约3亿人患有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝炎。部分慢性肝病患者如未进行有效治疗，可进展为肝硬化，导致并发急性/慢性肝衰竭和肝细胞癌的风险显著增加(Wang FS,Fan JG,etal.2014)。

肝纤维化是一个慢性的炎症病理过程，在肝脏持续受到各种致病因子刺激时发生的反复损伤修复反应(Pellicoro A,Ramachandran P,et al.2014)。虽然不同的损伤因素诱导肝纤维化发生的病理生理过程、参与的细胞因子存在不同程度差异，但其中肝星状细(hepatic stellate cells,HSCs)活化和细胞外基质蛋白(extracellular matrixproteins,ECM)的过度积累是纤维形成的两个关键环节，是其共同病理生理过程。活化的HSCs具有强大的增殖性、收缩性和纤维生成的表型，随着HSCs数量的增加和ECM的过度分泌，导致过量的纤维基质沉积(Henderson NC,Iredale JP.2007)。ECM合成和降解由基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)和基质金属蛋白酶抑制剂(Tissueinhibitors of metalloproteinase,TIMPs)共同调节。MMPs促进ECM的降解，而TIMPs可通过抑制MMPs酶原的活化来阻止ECM降解(Iredale JP,Thompson A,et al.2013)。由此可见，HSCs是肝纤维化过程中的主要效应细胞，ECM是肝纤维化发生的分子基础，诱导活化的HSCs凋亡和ECM降解是治疗肝纤维化的重要研究方向。

目前研究表明，肝纤维化是一个可逆转的过程，早期对肝纤维化进行干预，可以减缓、停止或逆转纤维化进程，控制疾病进展，改善预后(Campana L,Iredale JP.2017)。近年来，随着纤维化相关研究大量涌现，我们对肝纤维化发病机理的理解取得了巨大进展，新的抗纤维化治疗在实验和临床中都有诸多尝试，但基本问题仍未解决，切实有效的治疗方法仍未找到(Lee YA,Wallace MC,et al.2015)。因此，探讨肝纤维化逆转的分子机制和开发特效的抗肝纤维化药物对于慢性肝病的治疗具有重要的临床意义。