[发明专利]一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法。该方法包括以下步骤：将原料熊去氧胆酸与助流剂混合后进入气流粉碎机中粉碎，得到微粉化的熊去氧胆酸‑助流剂微粉；再将该熊去氧胆酸‑助流剂微粉与药学上可接受的辅料转入双运动混合台式机中混合至均匀。本发明提供的制备方法有效地解决了微粉化物料与其他物料不易混合均匀的问题，制得的口服干混悬剂具有药物含量均匀性好、生物利用度高的效果。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种熊去氧胆酸制剂组合物的制备方法。

背景技术

熊去氧胆酸化学名称为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，为有机化合物，无臭，味苦。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。主要用于治疗胆结石、胆汁淤积性肝病、脂肪肝、各型肝炎、中毒性肝障碍、胆囊炎、胆道炎和胆汁性消化不良、胆汁返流性胃炎、眼部疾病等。熊去氧胆酸的结构式如下：

药理作用如下：1.增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加，有利胆作用。患者服用后胆汁酸分泌均值由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可增加UDCA在胆汁中的含量，不增加胆酸的含量。2.能抑制肝脏胆固醇的合成，显著降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。此外，UDCA还能促进液态胆固醇晶体复合物形成，后者可加速胆固醇从胆囊向肠道排泄清除。3.松弛奥迪(Oddi)括约肌，有利胆作用。4.减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力。5.可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度。6.抑制消化酶、消化液的分泌。7.国外研究亦表明熊去氧胆胆胆酸在慢性肝脏疾病中具有免疫调节作用，能明显降低肝细胞HLAI类抗原的表达，降低活化T细胞的数目。熊去氧胆酸在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆胆胆酸(CDCA)。

药代动力学：熊去氧胆酸呈弱碱性，口服后通过被动扩散而迅速吸收，吸收的最有效部位是中等碱性环境的回肠。生物利用度为90％，总蛋白结合率为70％。熊去氧胆酸通过肝脏时被摄取5％-60％，明显低于鹅去氧胆胆胆酸，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1h和3h分别出现两个血药浓度峰值。用于溶解胆石时，口服后3-6个月起效。熊去氧胆酸的治疗作用不取决于血药浓度而与胆汁中的药物浓度有关。半衰期为3.5-5.8天。熊去氧胆酸在肝脏与甘氨酸或牛磺酸迅速结合，从胆汁排入小肠，参加肝肠循环。小肠内结合的熊去氧胆胆胆酸一部分水解回复为游离型，另一部分在细菌作用下转变为石胆酸(Lithocholic Acid)，后者进而被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。熊去氧胆酸主要随粪便排出，少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量熊去氧胆胆胆酸出现在血清中，所以如果乳汁中有的话，其量也非常少。

适应症：1.适用于胆囊功能正常、透光、直径10-15mm的非钙化结石。2.预防胆结石形成：需长期用易形成胆固醇结石的药物(如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺)的患者、长期进食高胆固醇饮食者、或有易感遗传因素者，均可服用熊去氧胆酸预防胆结石形成。3.治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等。4.治疗回肠切除术后脂肪泻、高三酰甘油血症、肝大、慢性肝炎，亦可用于胆汁反流性胃炎。5.还用于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。

熊去氧胆酸国内剂型中以片剂50mg规格为主，在售的进口制剂中有胶囊剂250mg和软胶囊100mg两种剂型。国内则主要以片剂为主，有关物质与原研制剂相比差距较大，不良反应多，适用范围小。而且，片剂和胶囊剂对于部分吞咽困难的患者而言，服用难度大。因此开发一种顺应性更强的剂型，显得格外重要。

口服干混悬剂是市面上比较常见的剂型，但在实际生产过程中，由于熊去氧胆酸粘度大、不易粉碎，采用传统工艺微粉化后与其它辅料混合时一方面难以混匀，药物生物利用度差；另一方面药品含量均匀度较差，无法满足药品质量审批的要求。

发明内容