[发明专利]苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法

说明书

本发明提供了苹果酸舒尼替尼制剂及制备方法，通过控制原料及辅料的粒度、制备过程，提高了苹果酸舒尼替尼的溶出度，并大大改善了制剂的溶出度均一性以及各批间差异。本发明获得的苹果酸舒尼替尼制剂稳定性好、溶出度高、溶出波动性小，有利于提高生物利用度，并且本发明生产工艺稳定，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种苹果酸舒尼替尼制剂及其制备的方法。

背景技术

(Sunitinib Malate Capsules)是由辉瑞(Pfizer)开发的一种小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，于2005年10月01日首次用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)适应症在西欧上市，于2006年01月29日以胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)两个适应症在美国上市，2010年12月EMA批准用于治疗新适应症胰腺内分泌肿瘤(pNET)，于2011年5月在美国获批。该药物于2008年6月在日本获准上市12.5mg规格，批准适应症为不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)、肾细胞癌(RCC)和胰腺内分泌肿瘤(pNET)。该药物于2007年10月在国内上市，用于治疗：(1)不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；(2)甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；(3)不可切除，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)。

苹果酸舒尼替尼化学式为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐，分子式为C₂₂H₂₇FN₄O₂·C₄H₆O₅，分子量为532.56，结构式如下：

苹果酸舒尼替尼微溶于水，在水性介质(pH1.0-pH6.8)中表现出高溶解性，但原研制剂存在批内和批间溶出差异较大的缺点，对药物的吸收有一定的影响，同时患者出现不良反应风险较高。因而寻求一种安全有效且适合工业化生产的方法来提高苹果酸舒尼替尼的溶出均一性迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的提供了一种通过将活性成分及至少在一种辅料存在下通过适当方法以减小粒径的方式，提高了药物的溶出速度和药物各批次间溶出稳定性的苹果酸舒尼替尼制剂及其制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种苹果酸舒尼替尼制剂，所述的制剂含有苹果酸舒尼替尼和药学上可接受的辅料，苹果酸舒尼替尼控制的粒度d(0.9)≤150μm，优选d(0.9)≤130μm；该辅料还包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及润湿剂中的一种或多种。

在本发明优选的实施方案中，苹果酸舒尼替尼重量占制剂总重量的5.00％～40.00％，优选占制剂总重量的15.00％～36.00％。

在本发明优选的实施方案中，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖中的一种或多种，优选甘露醇；所述的填充剂占制剂总重量的50.00％～80.00％，优选占制剂总重量的50.00％～75.00％。

在本发明优选的实施方案中，填充剂控制的粒径d(0.9)为30～100μm，优选粒度d(0.9)为50～100μm。

在本发明优选的实施方案中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂占制剂总重量的2.00％～20.00％，优选占制剂总重量的4.00％～16.00％。

在本发明优选的实施方案中，崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲纤维素钠；所述的崩解剂占制剂总重量的2.00％～10.00％，优选占制剂总重量的3.00％～7.00％。