[发明专利]作为KRAS-G12C抑制剂的化合物及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及作为KRAS‑G12C抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)、(II)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗KRAS‑G12C突变介导的疾病的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及作为KRAS-G12C抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)、(II)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防KRAS-G12C表达相关疾病。

背景技术

RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有HRAS、KRAS、NRAS，HRAS位于人类11号染色体短臂上(11p15.1～p15.3)，KRAS位于12号染色体短臂上(12p1.1～pter)，HRAS位于1号染色体短臂上(1p22～p32)。RAS蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，相对分子质量为2.1万，定位于细胞膜内侧，它由188或189个氨基酸组成。

在RAS基因中，KRAS对人类癌症影响最大，编码一种小型GTPase膜结合蛋白。这种蛋白以两种不同的形式出现，非激活状态下的GDP结合形式以及激活状态下的GTP结合形式。正常情况下，KRAS和GTP结合，把GTP的最末一个磷酸基切掉，让它变成GDP，然后失活。但是当KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，不再依赖上级信号的刺激，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进细胞的生长与增殖。

KRAS突变在所有癌症中高达四分之一以上，而95％的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子(80％)和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS-G12C突变(39％)，KRAS-G12V(18-21％)和KRAS-G12D(17-18％)。在RAS突变驱动的肺癌中，约44％为KRASG12C突变。

综上所述，KRAS G12C靶点与癌症的发生发展密切，有很大潜力可以成为肿瘤治疗领域新的治疗手段，因此，需要开发更有效、更安全、药代性质好的KRAS G12C抑制剂以满足临床需求。

发明内容

本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，

Cx选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被一个或多个R⁶取代，R⁶选自卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；

L不存在或为-NH-；

R¹选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被一个或多个R⁷取代，R⁷选自羟基、氨基、羧基、烷基、卤素、氰基、硝基、烯基、炔基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氧基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基；

R²选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基和环烷基；