[发明专利]一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑（4‑氨基苯基）环戊基甲腈的制备方法，属于药物化学合成技术领域，包括步骤一、在Li2CuCl4存在的条件下，向1‑氯环戊烷甲腈溶液中滴加硝基苯氯‑锌试剂，制备得到化合物1‑（4‑硝基苯基）环戊基甲腈；步骤二、将步骤一制备得到的化合物1‑（4‑硝基苯基）环戊基甲腈在催化剂的作用下经过硝基还原反应制备得到化合物1‑（4‑氨基苯基）环戊基甲腈。本发明原料廉价易得、反应条件温和、绿色环保、操作方便、收率高和适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种阿帕替尼中间体的制备方法，具体说涉及一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法。

背景技术

阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是目前晚期胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，临床研究显示该药不良反应可控，安全性相对良好，研究还表明该药在乳腺癌、胃癌等癌症中也有较好的疗效，但其目前只在国内销售。2017年3月1日，欧洲药品评价局(EMEA)授予阿帕替尼治疗胃癌的“孤儿药”资格，加快了阿帕替尼在欧盟国家的临床研究和药物开发。

1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈(ACC)，白色至黄色固体粉末，分子式为C₁₂H₁₄N₂，CAS号为115279-73-7，是合成阿帕替尼的关键中间体，其结构式为：

中国专利文献CN106243031A，于2016年12月21日公开的1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法中，以苯乙腈为原料，与1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷双烃化合成五元环，然后通过硝化、还原得到阿帕替尼中间体1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈，反应方程式为：

该路线中的硝化条件采用硝酸和硫酸的混酸溶液，会剧烈放热，且硝化产物没有选择性，会产生部分邻位硝基副产物，且该副产物不易除去，需采用柱色谱分离的方法，不利于工业化生产；采用铁还原硝基，会产生大量铁泥造成环境污染，而且后处理繁琐，影响收率。

现有技术中还公开了以1-苯基-1-氰基环戊烷为起始原料，经硝化和还原得到1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈，反应方程式为：

该路线中的硝化条件没有选择性，会产生部分邻位硝基副产物，且该副产物不易除去，需采用柱色谱分离的方法，不利于工业化生产；采用三氯化铁还原硝基，会产生大量铁泥造成环境污染，而且后处理繁琐，影响收率；硝基还原溶剂为水合肼，属易制爆化学品，使用过程稍有不慎，存在很大的安全隐患。

另外，还有文献报道以对硝基苯乙腈为起始原料，经环合和还原得到1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈，反应方程式为：

该路线减少了硝化反应，但环合产品的纯度不高，且产生墨绿色杂质，除杂困难，需采用柱色谱分离的方法，产生大量固废，不利于工业化生产。

因此急需开发一种原料廉价易得、条件温和、绿色环保、操作方便、收率高和适合工业化大规模生产的1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中制备1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈过程中原料昂贵难得、反应条件苛刻、安全隐患大、易产生副产物和环境污染严重等技术问题，提供了一种原料廉价易得、反应条件温和、绿色环保、操作方便、收率高和适合工业化大规模生产的1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法，包括以下步骤：