[发明专利]N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑杂环芳基喹唑啉‑4‑胺化合物及其制备方法，用三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)₃)催化取代邻氨基苯甲腈、杂环芳胺和甲酸发生串联的加成/缩合/环化反应得到N‑杂环芳基喹唑啉‑4‑胺化合物(式1)，其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R¹为H或NO₂，R²为F或OCH₃，R³、R⁴各自独立地为H、Cl、OCH₃或4‑吗啉基。本发明方法合成路线短，反应条件温和，目标产物收率高，操作安全简便，避免使用有毒有害的氯化亚砜和三氯氧磷，对环境友好，为合成N‑芳基喹唑啉‑4‑胺化合物提供了一种高效简便的绿色方法，具有潜在的工业化应用前景。式1。

技术领域

本发明涉及喹唑啉-4-胺化合物的合成，具体涉及一种取代邻氨基苯甲腈、杂环芳胺和甲酸发生三组分串联反应制备N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

4-氨基喹唑啉类化合物是一种特异性激酶抑制剂，被用作肿瘤生长抑制剂，对肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌等细胞具有抑制活性，目前美国食品药品管理局(FDA)已经批准了多种以4-氨基喹唑啉为母核的抗肿瘤药物，如吉非替尼, 厄洛替尼,阿法替尼, 达克替尼, 妥卡替尼和拉帕替尼等(式1)。此外，4-氨基喹唑啉类化合物还具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗结核、抗疟原虫、抗心血管疾病、抗帕金森氏病等生物活性，现已成为靶向药物创制的研究热点之一。

式1 FDA批准的4-氨基喹唑啉类抗肿瘤药物。

4-氨基喹唑啉化合物的经典合成方法(式2)主要有：(1)以邻氨基苯甲酸或其酯为原料，首先与乙酸甲脒或甲酰胺缩合环化得到喹唑啉-4(3H)-酮化合物，然后氯化或酯化得到4-氯喹唑啉或喹唑啉-4-基对甲苯磺酸酯，最后与胺进行芳香亲核取代(SNAr)反应合成4-氨基喹唑林化合物(Teng Y, Li X, Ren S, et al. Eur J Med Chem, 2020, 208,112865; Zhuo L S, Wu F X, Wang M S, et al.Eur J Med Chem, 2020, 208, 112785;Mularski J, Malarz K, Pacholczyk M, et al. Eur J Med Chem, 2019, 163, 610-625)；或者喹唑啉-4(3H)-酮与苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和胺直接“一锅”合成4-氨基喹唑啉化合物(WanZ K, Wacharasindhu S, Levins C G, et al. J Org Chem, 2007, 72(26): 10194-10210)。(2)以邻氨基苯甲腈为原料，三氯化铝催化下与胺加成得到N-取代苯甲脒，接着与甲酸缩合环化合成4-氨基喹唑啉化合物(Szczepankiewicz W, Suwiński J, Bujok R.Tetrahedron, 2000, 56(47): 9343-9349)；或者与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合得到N-取代甲脒，再与胺发生Dimroth重排合成4-氨基喹唑啉化合物(Schmitt J, Huang S,Goodfellow E, et al. J Med Chem, 2020, 63(11): 5752-5762)。(3)以邻溴苯甲腈为原料，CuI催化下与胺加成得到N-取代苯甲脒，然后在CuI催化下与甲酰胺缩合环化合成4-氨基喹唑啉化合物(刘长春,顾言语, 梁恩.精细化工, 2019, 36(04): 776-780)。这些合成方法反应步骤多，目标产物收率低，反应条件苛刻，后处理困难，对环境不友好，不利于工业化生产。因此，开发一种制备N-杂环芳基喹唑啉-4-胺的高效简便绿色方法具有重要的研究意义。