[发明专利]一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法

说明书

本发明公开了一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，属于生物医学材料技术领域。本发明采用3,4‑二羟基苯甲醛修饰生物材料，在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定。相较于传统的戊二醛交联，本发明提供的方法能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，具体涉及一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法及其所得的生物瓣膜材料与应用。

背景技术

目前临床上广泛运用的人工心脏瓣膜包括机械瓣膜和生物瓣膜。人工生物瓣膜的血液相容性和血流动力学特性优于机械瓣膜，无须终身抗凝治疗，但生物瓣膜存在瓣叶变硬、钙化甚至破裂的局限性。生物瓣使用寿命约10-15年，瓣膜功能失效后须通过开胸或介入的方式二次手术进行置换。对于介入生物心脏瓣膜，心脏内血液流速快，生物瓣膜的血液相容性相对较好，因此形成血栓的概率小，介入生物瓣膜一般无需长期服用抗凝药。尽管传统上生物瓣膜被认为是抗凝的一个很好选择，但近年来的数据分析显示，与人工生物瓣膜相关的血栓形成发生率较高，特别是右心系统由于血流速度较慢、易形成血栓的特点对人工瓣膜的血液相容性提出了更高的要求。随着经导管主动脉瓣置换术的出现，生物瓣膜血栓形成逐渐成为导致急性或慢性生物瓣膜变性的主要原因。

最近，关于生物瓣膜置换术后的患者的亚临床小叶血栓形成的报道进一步加剧了这一争论。传统上，超声心动图诊断瓣膜血栓形成，但随着电子计算机断层扫描（CT）的广泛应用，越来越多的病例出现在人们的视野。利用四维容积CT研究发现，在一个生物瓣膜临床试验中40%的患者和在两个注册中心接受瓣膜置换治疗13%的患者中发现瓣叶运动减少与瓣叶血栓形成一致（Cardiol Res, 2018. 9(6): p. 335-342； Curr Treat OptionsCardiovasc Med, 2018. 20(5): p. 42； Heart, 2017. 103(24): p. 1934-1941.）。

综上所述，生物瓣膜的血栓原性仍然是需要解决的问题。瓣膜的凝血问题，是除去钙化、免疫排斥反应之外，导致生物瓣膜失效的重要因素。

另一方面，戊二醛交联是市场上的现有生物瓣膜产品制备过程中的关键步骤，然而现有戊二醛交联心包膜的力学强度仍有待进一步提高，特别是对比长期服役的瓣叶材料，需要选用厚度较厚的心包膜原材料才能够满足力学性能要求，原材料利用率较低，导致其成本偏高。

因此，寻找并开发一种新型交联体系替代戊二醛交联工艺，在其原有水平上进一步提升生物瓣膜的生物相容性（尤其是提升抗凝血性能）并增加其使用寿命具有十分重要的意义。同时，通过提高材料的力学性能，在应用方面具有较大意义，可以选用厚度更薄的心包膜缝制瓣膜，提高原材料的利用率，降低原材料成本。

发明内容

本发明针对上述问题，提供了一种能够提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，通过在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定来替代传统的戊二醛交联固定。能有效提升生物心脏瓣膜等生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。

本发明包含以下技术方案：

一种提高力学及抗凝血性能的生物瓣膜交联方法，其特征在于，采用3,4-二羟基苯甲醛修饰生物材料，在生物材料上引入二酚基团，然后使二酚基团相互聚合交联，实现生物瓣膜的交联固定。相较于传统的戊二醛交联，本发明提供的方法能够提升生物材料的断裂拉伸强度、抗血小板粘附以及抗凝血性能，潜在增强其生物相容性和使用寿命。

作为可选方式，在上述交联方法中，具体包括以下步骤：

（1）利用3,4-二羟基苯甲醛中的醛基与生物材料上的氨基发生脱水反应，形成碳氮双键，从而在生物材料上引入二酚基团。

（2）采用过硫酸铵引发二酚基团之间的氧化交联，实现生物瓣膜的交联固定。