[发明专利]一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：S1、向丙烯酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯‑阿尔德反应，得到中间产物；S2、将中间产物加入至甲醇中，混合均匀后，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，TLC检测原料反应完全后，降温至0～5℃，采用中和试剂调节pH至6～7，浓缩甲醇，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，即得粗品；S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化，即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中，所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物。本发明一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。

技术领域

本发明涉及格拉斯吉布关键中间体制备方法技术领域，具体涉及一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。格拉斯吉布(其英文名称为glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效。现有技术中用于制备格拉斯吉布的关键中间体为结构式3a所示化合物，结构式3a如下：

现有技术中该关键中间体的制备方法如图1所示，制备得到结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物后，再通过柱层析得到纯化后的关键中间体；但该方法中氨气浓度过低时开环反应无法进行，氨气浓度过高时又容易有副产物酰胺产生。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足，提供了一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1、向乙醛酸中依次加入4A分子筛、乙腈、结构式1所示化合物，进行狄尔斯-阿尔德反应，得到中间产物；其中，所述中间产物为结构式2a所示化合物和结构式2b所示化合物的混合物；

S2、将中间产物加入至甲醇中，混合均匀后，再缓慢加入甲醇钠，在搅拌条件下进行开环反应，TLC检测原料反应完全后，降温至0～5℃，采用中和试剂调节pH至6～7，浓缩甲醇，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，浓缩，即得粗品；其中，所述粗品为结构式3a所示化合物和结构式3b所示化合物的混合物；

S3、将上述粗品经硅胶柱层析进行分离纯化，即得所述格拉斯吉布关键中间体；其中，所述格拉斯吉布关键中间体为结构式3a所示化合物；

其中，结构式1为：

结构式2a为：

结构式2b为：

结构式3a为：

结构式3b为：

优选地，所述步骤S1中的有机溶剂为乙腈。

优选地，所述步骤S2中，开环反应温度为-5～10℃。

开环反应温度超过10℃时，中间产物会有部分发生水解，开环反应温度超过20℃时，会有一半中间层产物发生水解。

优选地，所述步骤S2中，甲醇钠与中间产物的摩尔比为0.4～0.5：1。

优选地，所述步骤S2中，中和试剂为1mol/L盐酸。

优选地，所述步骤S2中，通过乙酸乙酯萃取2次。

优选地，所述步骤S2中，通过水洗涤1次后再通过饱和食盐水洗涤1次。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法，工艺简单、安全、环保，保证开环反应顺利进行的同时避免了副产物酰胺的生成。

附图说明