[发明专利]一种银催化剂在制备抗菌药中间体中的用途

说明书

本发明提供一种银催化剂在制备抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐中的用途，其特征在于包含以下步骤：室温下，将顺丙烯膦酸溶于醇类溶剂，然后慢慢滴加(+)‑α‑苯乙胺，滴加完毕之后，调整体系pH为5.5～6，继续搅拌1～3min，然后加入银催化剂，并继续缓慢滴加双氧水，完毕之后，继续搅拌10～30min，然后将体系迅速加热到50～55℃，趁热过滤，再将滤液冷却，析晶，洗涤，得到磷霉素左磷右胺盐。本发明以碳酸银为催化剂，以双氧水为氧化剂，在氧化环合过程中无需加热，在常温下反应即可。碳酸银在本发明中有着很高的催化活性，相对于现有技术，除了用量少，反应温和，还能有效缩短反应时间，同时后处理简单，催化剂仅需通过体系趁热过滤即可与体系分离。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗菌药中间体的制备方法，更具体涉及一种重要抗菌药中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法。

背景技术

磷霉素(phosphomyein，fosfomyein,FOM)化学名为:(1R,2S-(-)-顺-1,2-环氧丙基膦酸，分子式:C₃H₇O₄P，是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药，与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素。磷霉素于1967年由美国默沙东和西班牙CEPA公司在西班牙土壤的链丝菌中发现，磷霉素具有稳定的环氧基团和膦酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现明显的协同效果，对葡萄球菌、大肠杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌、伤寒杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及幽门螺旋杆菌等均敏感，可抑制细菌细胞壁的合成，是一种繁殖期的杀菌剂，对大部分链球菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌以及部分肺炎杆菌和吲哚阴性变形菌均具有抑制作用。磷霉素适用于尿路、呼吸道、消化道、妇科、皮肤软组织以及其他部位感染和败血症。口服给药可治疗肠道感染、尿路感染、沙雷氏菌感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等等；静脉注射可治疗呼吸道感染、泌尿道感染、败血症以及盆腔炎、附件炎、子宫内感染等妇科疾病，应用范围十分广泛。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，价格适中，备受医生和患者喜爱。磷霉素类药物有磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素氨三丁醇等。

(1R,2S)-(-)-1,2-环氧丙基膦酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐(简称:磷霉素左磷右胺盐，也可简称左磷右胺盐)是合成磷霉素钠、磷霉素钙、磷霉素单氨丁三醇等磷霉素类药物的重要中间体。

目前，合成磷霉素左磷右胺盐的主要方法有以下几种：

(1)以丙炔醇为原料，经酯化、水解、氢化得到顺丙烯膦酸，然后，顺丙烯膦酸与(±)α-苯乙胺成盐后，在Na₂WO₄环氧化反应得到1,2-环氧丙基膦酸-(±)-α-苯乙胺盐混旋盐，混旋盐经拆分、重结晶得到左磷右胺盐。该方法合成磷霉素左磷右胺盐的合成路线冗长，副反应多、尤其是混旋盐拆分工艺操作繁琐、能耗大，拆分技术较难掌握，产品收率不稳定。

(2)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以钨酸钠或钼酸钠为环氧化催化剂，将(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸成盐后环氧化合成磷霉素左磷右胺盐，该方法操作简单，产品质量稳定，避免了繁琐的混旋盐拆分步骤，缩短了生产流程，大大提高了生产效率，降低了生产成本，具有良好的工业价值。但是，该工艺使用钨酸钠或钼酸钠作为催化剂，回收难度大、成本高，钨酸钠废水通常被直接排放，污染环境，资源浪费严重。

(3)以(R)-(+)-α-苯乙胺和顺丙烯膦酸为原料，以手性吡啶醇二氧合钼(VI)及二氧合钨(VI)配合物为不对称环氧化催化剂，磷霉素左磷右胺盐的ee值高达78.0％，手性催化剂回收率65％。然而，该手性配合物的合成过程复杂、条件苛刻、收率很低，因此难以实现工业化生产。

(4)以Keggin型膦钨酸和(+)-苯乙胺为原料，通过水热法合成了具有Keggin结构的(+)-苯乙胺膦钨酸盐手性催化剂，并采用该手性催化剂催化顺丙烯膦酸与(±)-α-苯乙胺不对称环氧化反应，磷霉素左磷右胺盐收率为64％，ee值仅为10.8％。