[发明专利]1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗新冠病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了miRNA let‑7或其激动剂在制备治疗新型冠状病毒SARS‑CoV‑2药物中的应用。本发明还提供了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3‑B]哒嗪衍生物、其药学上可接受的盐或多晶型物在制备治疗新型冠状病毒SARS‑CoV‑2药物中的应用。本发明提供的miRNA let‑7及其激动剂、式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3‑B]哒嗪衍生物都可以作为双功能靶向药物控制病毒增殖的同时抑制炎症因子风暴从而治疗新冠肺炎，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明医药技术领域，更具体地，涉及1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备抗新冠病毒药物中的应用。

背景技术

新冠肺炎目前已经进入全球大流行的阶段，然而目前仍然没有针对新冠肺炎的特效药物，尤其是对重症患者缺乏有效的治疗手段，这也是新冠肺炎死亡率居高不下的主要原因。病毒感染导致的炎症因子风暴是新冠肺炎重要的致死因素，阻断病毒复制，控制炎症因子风暴是新冠肺炎特效药开发的重要方向。

新冠肺炎的症状类似流感，常见症状包括：发热（占98.6%），疲劳（占69.6%），干咳（占59.4%），肌痛和呼吸困难等呼吸道症状。部分患者还伴有腹泻和恶心等消化道症状。患者初期大多症状较轻，但若不及时治疗会有很大几率转化为重症，重症患者会出现肺炎、肺纤维化、严重急性呼吸综合征、肾衰竭等症状，甚至死亡。从首发症状到呼吸困难的中位时间为5.0天，到急性呼吸窘迫综合征的中位时间为8.0天。根据世界卫生组织统计，新冠肺炎的重症患者死亡率超过50%。与SARS相似，死于新冠肺炎感染的患者的组织学病例显示出弥漫性肺泡损伤，透明膜形成。相比于年轻人，老年人更容易感染新冠病毒，并且具有更高的发病和死亡风险，80％的死亡发生在65岁及65岁以上的患者中。

目前，全世界的新冠肺炎患者已经超过两千万，死亡人数超过八十万，严重威胁全人类的健康生活与经济发展。新冠肺炎是由新冠病毒（SARS-CoV-2）感染所致，新冠病毒感染后激活人体炎症反应，刺激以IL-6和CCL2为代表的炎症因子，大量的炎症因子一方面使得患者发烧，另一方面募集大量的免疫细胞吞噬病毒及被病毒侵染的细胞，这一过程中大量的细胞“尸体”形成粘液覆盖呼吸道从而导致患者产生咳嗽和呼吸困难；此外，CCL2等炎症因子还能促进肺纤维化进一步加剧患者的呼吸困难。

目前为止，人类对新冠病毒尚无靶向药物及疫苗上市。疫苗的临床研究以及流行病学研究表明，疫苗接种者和新冠病毒感染康复者仅能获得几个月的保护期，仍然具有二次感染的风险，这暗示人类仅依靠疫苗无法战胜新冠病毒。氯喹类药物能广泛抑制含囊膜的病毒增殖和扩散，然而羟氯喹在治疗新冠肺炎的临床研究中效果不佳并且表现出较强副作用。中药制剂连花清瘟胶囊能轻微抑制新冠病毒增殖并且防止新冠病毒诱导的炎症因子风暴，在轻症患者中疗效显著，对重症患者没有显著的改善作用。瑞德西韦是目前治疗新冠肺炎最有效的小分子药物，然而该化合物虽然体外实验中抗病毒效果显著，但在临床应用中并未显著抑制患者体内的病毒载量，并且该药也只能缩短轻症患者的康复时间，对重症患者缺乏疗效。目前对重症患者只能采取呼吸治疗等辅助治疗手段，辅以抗炎症因子药物及康复者血清进行治疗。除了连花清瘟胶囊外，目前所有用于新冠肺炎治疗的药物还面临着成本过高，患者难以承受的缺点。因此深入研究新冠病毒致病机理，开发更加经济、高效的靶向药物对于新冠肺炎的防控具有重大意义。

发明内容

本发明第一个方面的目的，在于提供miRNA let-7或其激动剂在制备治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2药物中的应用、制备抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2增殖药物中的应用、制备新型冠状病毒SARS-CoV-2结构蛋白S和M的表达抑制剂中的应用以及制备IL-6和/或CCL2炎症因子抑制剂中的应用。

本发明第二个方面的目的，在于提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备治疗新型冠状病毒SARS-CoV-2药物中的应用、制备抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2增殖药物中的应用、制备新型冠状病毒SARS-CoV-2结构蛋白S和M的表达抑制剂中的应用以及制备IL-6和/或CCL2炎症因子抑制剂中的应用。