[发明专利]一种基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物

说明书

本发明涉及基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物，属于药物化学和生物学技术领域。本发明所述的化合物可用于制备治疗SHP2介导的肿瘤和/或其他疾病的药物。本发明所述的基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药如示I所示，其中，L、B如权利要求和说明书所述。

技术领域

本发明涉及SHP2蛋白靶向降解剂的合成，属于药物化学和生物学技术领域。本发明化合物可用于制备治疗SHP2介导的肿瘤和/或其他疾病的药物。

背景技术

SHP2是一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，表达于机体的各种组织和细胞中。目前研究表明SHP2介导肿瘤发生的机制主要包括：激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖；MEK等激酶被抑制之后，SHP2介导了代偿性激活途径，从而促进肿瘤耐药的发生；作为PD-1受体的下游分子，SHP2还参与T细胞抑制性信号的传导，使肿瘤免疫功能降低。因此，靶向降解SHP2可抑制肿瘤细胞生长、降低肿瘤耐药性、恢复或增强T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。(参见：Ruess D.A.,et al.Nat.Med.2018,24,954-960；MainardiS.,et al.Nat.Med.2018,24,961-967；Wong G.S.,et al.Nat.Med.2018,24,968-977；Dardaei L.,et al.Nat.Med.2018,24,512-517；Hui E.,et al.Science.2017,355,1428-1433；Li J.,et al.Cancer Res.2015,75,508-518；Yokosuka T.,et al.J.Exp.Med.2012,209,1201-1217.)

近年来，人们利用蛋白酶体具有特异性降解蛋白底物的功能，提出了蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，依靠化学合成方法，将靶蛋白结合配体和泛素连接酶E3的配体通过连接臂(Linker)连接起来，形成可以自发介导靶蛋白降解的双功能分子化合物，具有广阔的研究价值。但是由于靶蛋白配体、泛素连接酶E3的配体和连接臂的不同，得到的化合物的性能也不同。

本领域没有以SHP099作为靶蛋白结合配体，以度胺类化合物作为泛素连接酶E3的配体得到介导靶蛋白降解的双功能分子化合物的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供了可以靶向降解SHP2蛋白的化合物，为SHP2介导的肿瘤和/或其他疾病提供非常有潜力的治疗方案。

本发明的具体技术方案如下：

本发明提供了如式I所示的一种基于Cereblon配体诱导SHP2蛋白降解的双功能分子化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药：

其中：

所述的B是E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白的小分子配体，其选自沙利度胺及其衍生物、来那度胺及其衍生物、泊马度胺及其衍生物；

所述的B为如下所示的任意结构之一：

其中：

W选自CH₂、C＝O、SO₂、NH、N-C1-C4烷基；

X选自O、S；

Z选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、卤素；

G、G′选自H、C1-C4烷基、-OH、C1-C4烷基取代的5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；

R¹选自H、D、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、氘代C1-C4烷基。