[发明专利]用于B型腺病毒的给药方案及制剂

说明书

本公开案提供了治疗人类患者的方法，其包括以下步骤：在单次治疗周期中全身给予多次剂量的有复制能力的B亚群溶瘤腺病毒的胃肠外配制剂，其中在每次给药中给予的总剂量为1×10¹⁰至1×10¹⁴个病毒颗粒/剂量，以及其中历时1分钟至90分钟的时段给予每一剂量的病毒，例如以2×10¹⁰个颗粒/分钟至2×10¹²个颗粒/分钟的病毒颗粒递送速率。本公开案还延伸至所述溶瘤腺病毒的配制剂以及该病毒和具有其它治疗剂的配制剂的联合疗法。

本申请是中国发明专利申请201480033427.X的分案申请。

技术领域

本发明涉及本公开案涉及例如使用有复制能力的溶瘤腺病毒治疗患者的方法，所述方法采用设计为使该病毒具有适当的治疗作用和/或使体内不良事件最小化的给药方案。本公开案还延伸至本文所述的配制剂，制备该配制剂的方法，以及该配制剂在治疗 中、特别是癌症治疗中的用途。

背景技术

癌症是世界范围内的死亡及严重疾病的主要原因。存在超过200种不同类型的癌症，并且治疗类型取决于癌症类型。通常，治疗会涉及外科手术、化学疗法和/或辐射疗 法。这些治疗通常是不成功的，或仅是部分成功的，并且具有显著的副作用。癌症的5 年存活率根据癌症类型可为低于5％至超过95％(CRUK statistics，2000-2001)。例如， 在2005年至2009年期间，在UK中，患有结肠直肠癌的患者(在UK中的男性和女性的所 有癌症中占13％)具有约55％的5年存活率。这对于患有转移性结肠直肠癌的患者而言降 低至仅为12％。

转移性癌症的管理主要是姑息性的，并且涉及姑息性外科手术、化学疗法、辐射和支持性护理的组合。诸如总体存活、反应和毒性的临床结果是重要的，但诸如无进展 存活、生活品质、便利性、可接受性和患者选择的备选结果也是重要的。显然需要新的 疗法来改善这些结果。

在转化期间，癌细胞获得某些突变，所述突变使癌细胞变得更加许可被病毒感染。癌细胞还诱导宿主抗肿瘤活性的抑制。肿瘤细胞和局部微环境之内的改变产生了潜在易损性并使肿瘤暴露于病毒的感染(Liu等人2007；Liu等人2008；Roberts，2006)。

存在使用病毒来治疗癌症的悠久历史，起始于在自然病毒感染或病毒疫苗接种之后暂时性癌症缓解的轶事报道。最早的报道似乎是针对狂犬病而接种疫苗的患者中宫颈癌消退的1912年记述。类似的结果见于接受天花疫苗接种的癌症患者中，或在诸如流行 性腮腺炎或麻疹的自然病毒感染之后的癌症患者中。基于这些报道以及动物数据，在20 世纪40年代晚期及20世纪50年代早期开始将活病毒接种入患者之中以用于癌症治疗。

然而，惯常经验是在偶然暂时性肿瘤消退之后，肿瘤再生长并且患者死亡。这些接种极少产生长效的完全缓解。在1957年，开发出口服脊髓灰质炎活疫苗的Albert B.Sabin，M.D.，评论到“最令人失望的方面是这样的事实，即，即使在病毒是溶瘤的且其 在肿瘤中打孔时，个体对病毒的免疫反应出现得如此之快，使得效果被迅速消除且肿瘤 继续生长”。

此时，已经确认大量的溶瘤病毒，但迄今被批准在世界任何地方用于临床用途的唯一的病毒是安科瑞(Oncorine(H101))，即，能够使P53-缺陷性癌细胞条件性复制的 通过E1B-55KD缺失而修饰的C亚群腺病毒(H101是ONYX015的密切类似物，如Bischoff 等人1996所述)。对于头颈癌，安科瑞通过肿瘤内注射而给药。