[发明专利]肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR作为靶标在筛选药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及基因工程技术领域，特别是涉及一种防治胰岛素抵抗和肥胖相关疾病的新靶标肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR的应用，公开了肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR作为靶标在筛选药物中的应用。具体公开了一种以肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR作为靶标在筛选或制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗、肥胖及相关疾病的药物或生物制剂中的应用。以及一种肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR在制备胰岛素增敏或降脂小鼠模型中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及基因工程技术领域，特别是涉及一种防治胰岛素抵抗和肥胖相关疾病的新靶标肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR的应用。

背景技术

糖尿病及肥胖成为威胁我国城乡居民健康的主要慢性病之一，在中国及全球的发病率逐年攀升，已成为主要的公共卫生问题。糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，1型糖尿病属于自身免疫性疾病，主要原因是胰岛beta细胞坏死，胰岛素分泌绝对不足。2型糖尿病的发病机制和病理生理过程复杂，涉及多基因多器官异常，在发病过程中胰岛素抵抗是其最重要的病生理缺陷，而肥胖及其相关的慢性炎症则是导致胰岛素抵抗的主要原因，近些年研究表明肠道菌群也是重要影响因素之一。

目前临床上应用的糖尿病治疗药物中明确可改善胰岛素抵抗的只有胰岛素增敏剂噻唑烷二酮(TZD)类化合物，但是TZD类药物因增重和心血管风险等副作用而被撤市或限制应用^[3]，因此，实际上目前并没有较好的胰岛素增敏剂。因此，研究开发新的糖尿病治疗靶点和药物势在必行，有着重要的社会价值。

核受体抑制子NCoR属于核受体共抑制蛋白之一，核受体超家族包括过氧化物酶增殖体受体PPARα，PPARβ/δ，PPARγ，法尼醇X受体FXR和肝脏X受体LXR等，都参与了脂质代谢和炎症通路的调节，TZD的作用靶点即为PPARγ。在没有配体结合的情况下，NCoR等共抑制蛋白结合在核受体上游启动子区，抑制其活性；而当配体与配体结合结构域LBD结合后，核受体与NCoR等解离，招募共激活蛋白来发挥其转录调控作用。

NCoR在多组织广泛表达，其全身性敲除可致死。针对不同组织NCoR条件性敲除的研究发现，虽然NCoR可与多种核受体相互作用，但在不同细胞，NCoR敲除后会特异性的活化某种核受体来调节基因转录，其在不同细胞中功能并不相同。在脂肪组织^[5]，NCoR被敲除后通过活化PPARγ，可显著减轻高脂喂养小鼠脂肪组织巨噬细胞浸润和炎症状态，改善胰岛素靶组织的胰岛素抵抗；NCoR在巨噬细胞^[7]的条件性敲除则可解除对LXR的抑制，激活脂肪酸合成通路基因表达，增加抗炎脂肪酸的合成，抑制NF-κB依赖的炎症反应，从而改善整体炎症状态，增加胰岛素敏感性；而在肌肉组织^[11]，NCoR敲除后的主要作用则是PPARδ等的活化。因此我们认为，NCoR在肠道上皮细胞被敲除后也会表现为某种特定核受体受到活化，并进一步调节脂质等营养物质的吸收代谢、胆汁酸的代谢、肠促胰岛素GLP-1的分泌以及肠道菌群组成等，从而调节整体胰岛素敏感性。

到目前为止，关于对肠道上皮细胞NCoR在肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等发生发展中的作用未见报道，关于以肠道上皮细胞NCoR为靶点治疗肥胖和糖尿病的药物和生物制剂也未见报道。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR作为靶标在筛选或制备预防、缓解或治疗胰岛素抵抗、肥胖及相关疾病的药物或生物制剂中的应用，从而为糖尿病和肥胖等的治疗提供一种有效的解决办法。

本发明解决的另一技术问题是提供一种肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR在制备胰岛素增敏或降脂小鼠模型中的应用，具体在动物水平验证通过敲除小鼠肠道上皮细胞NCoR的表达，能够增加葡萄糖耐受和清除能力，减少脂质吸收能力，促进脂质代谢和清除能力。

为此，本发明提供了如下技术方案：