[发明专利]一种DON前药分子、前药激活化合物和前药激活体系

权利要求书

1.一种6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子，其特征在于，所述6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子为反式环辛烯改性的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸分子，由6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸、通过化学键连接的酯基和点击化学基团反式环辛烯构成，所述酯基连接在6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸的羧基上，所述前药分子的化学结构式如下：

其中R为1-6个碳的烷基。

2.根据权利要求1所述的前药分子，其特征在于，所述前药分子的化学结构式中的所述R为甲基、乙基、异丙基中的任一种。

3.一种激活6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子的前药激活化合物，其特征在于，包括多肽片段、近红外基团和四嗪基团，所述近红外基团和所述四嗪基团通过化学键连接在所述多肽片段上；所述多肽片段中含有磷酸化的酪氨酸、具有2个-NH₂的氨基酸和具有芳基的氨基酸。

4.根据权利要求3所述的前药激活化合物，其特征在于，所述多肽片段的氨基酸数目为3～6个。

5.根据权利要求3所述的前药激活化合物，其特征在于，所述多肽片段为磷酸化的酪氨酸、赖氨酸和苯丙氨酸。

6.根据权利要求3所述的前药激活化合物，其特征在于，所述近红外基团为线粒体靶向的近红外基团。

7.根据权利要求3所述的前药激活化合物，其特征在于，所述近红外基团选自菁染料类、BODIPY类、罗丹明类、方酸类中的任一种；所述菁染料类选自Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7中的任一种。

8.一种6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药激活体系，包括如权利要求1-2任一项所述的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子和如权利要求3-7任一项所述的激活6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子的前药激活化合物。

9.一种根据权利要求1-2任一项所述的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)制备反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯；

(2)制备含TCO的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯；

(3)所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与所述含TCO的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯在溶剂中避光反应得到所述6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸前药分子。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中含TCO的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯的制备方法如下：

(2-1)以L-焦谷氨酸为起始原料，与醇反应合成酯；

(2-2)通过Fomc基团保护步骤(2-1)合成的所述酯的氨基；

(2-3)步骤(2-2)的氨基被保护后的酯与三甲基硅烷化重氮甲烷反应，合成得到Fomc保护的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯；

(2-4)步骤(2-3)中所述的得到Fomc保护的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯脱保护后得到氨基裸露的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯；

(2-5)步骤(2-4)中所述的氨基裸露的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯与TCO基团反应得到含TCO的前药TCO-6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸-OR；所述R为1-6个碳的烷基。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的所述避光反应中还包括催化剂；所述催化剂为N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或三乙醇胺中的任意一种或至少两种的组合。

12.根据权利要求9或11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯与所述含TCO的6-重氮基5-氧代-1-正亮氨酸酯的摩尔比为(0.2～0.9):1；所述催化剂与所述反式环辛烯醇对硝基苯碳酸酯的摩尔比为(0.1～0.9):1。