[发明专利]一类格尔德霉素衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类格尔德霉素衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。格尔德霉素类化合物，其结构如式(Ⅰ)所示的任一化合物。本发明从海洋链霉菌Streptomyces sp.HNM0561中分离得到1个结构新颖的含有环戊烯酮片段的格尔德霉素衍生物‑化合物1，以及化合物2‑5，化合物1‑5具有显著的抗前列腺癌和小细胞肺癌活性，可用于开发抗肿瘤药物，因此本发明为海洋链霉菌Streptomyces sp.HNM0561提供了新的应用，为开发新的抗肿瘤药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源研究具有重要的意义。

技术领域：

本发明属于海洋天然产物领域，具体涉及格尔德霉素衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

癌症是一类严重影响人类健康的疾病，手术治疗、化学治疗和放射治疗是肿瘤治疗的三大手段。化学治疗药物通过杀死肿瘤细胞增加患者寿命，然而化疗药物同时也会干扰人体的正常细胞的代谢，降低免疫力，对人体造成严重损伤。所以进一步挖掘新的药物，是提高化疗效果的关键，也是促进肿瘤治疗效果的一个重要方面。现有的抗肿瘤化学药物70％以上是植物或微生物来源的天然产物，或以天然产物为模板衍生而来。海洋链霉菌是产生新的抗肿瘤活性物质、生产新药的巨大宝库。因此，在海洋链霉菌中筛选发现具有抗肿瘤活性的天然产物对于抗肿瘤药物研发具有重要意义。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类具有抗肿瘤活性的格尔德霉素类化合物。

本发明的格尔德霉素类化合物，其结构如式(Ⅰ)中的任一化合物所示：

本发明的第二个目的是提供上述格尔德霉素类化合物的任一化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述的抗肿瘤药物优选为抗人小细胞肺癌、人前列腺癌的药物。

进一步优选，是化合物3、4在制备抗人小细胞肺癌或人前列腺癌的药物中的应用。

本发明的第三个目的是提供一种上述格尔德霉素类化合物的制备方法，其是从链霉菌Streptomyces sp.HNM0561的发酵产物中制备分离得到的。

优选，具体步骤如下：

a、制备链霉菌Streptomyces sp.HNM0561的发酵产物；

b、将发酵产物分离得上清发酵液和沉淀菌丝体，上清发酵液用乙酸乙酯萃取，浓缩得发酵液浸膏；沉淀菌丝体用丙酮水溶液浸提，提取液经蒸馏后，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液浓缩得菌丝体浸膏；

c、合并发酵液浸膏和菌丝体浸膏，该浸膏用反相硅胶分离，采用甲醇：水从10:90,20:80,30:70,50:50,70:30,80:20,90:10,100:0,v/v梯度洗脱顺序得8个组分fr1-fr8，收集甲醇：水50：50v/v洗脱的组份fr4和甲醇：水70：30v/v洗脱的组份fr5；

组份fr4经Sephadex LH-20柱层析，以甲醇为洗脱剂，洗脱纯化后，经薄层色谱检测合并，收集在TLC中，展开剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1v/v里的RF值范围为0.72-0.85的馏分fr4-7和在TLC中，展开剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1v/v里的RF值范围为0.6-0.7的馏分fr4-6；馏分fr4-7经高效液相纯化得到化合物1和4；馏分fr4-6经高效液相纯化得到化合物5；

组份fr5经Sephadex LH-20柱层析，以甲醇为洗脱剂，洗脱纯化后，经薄层色谱检测合并，收集在TLC中，展开剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1v/v里的RF值范围为0.55-0.65的馏分fr5-3和在TLC中，展开剂乙酸乙酯/甲醇＝10/1v/v里的RF值范围为0.7-0.8的馏分fr5-4；馏分fr5-3经高效液相纯化得到化合物2；馏分fr5-4经高效液相纯化得到化合物3。