[发明专利]一种糖皮质激素关键中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种结构式III的化合物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在相转化催化剂和有机酸存在下，控制反应体系pH＝2～6，结构式II的化合物经高锰酸钾氧化，得到结构式III的化合物。本发明还提供该制备方法在制备布地奈德中的应用。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种糖皮质激素关键中间体的制备方法。

背景技术

布地奈德，结构式如I所示，是具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。

布地奈德能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低；并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应。其抗炎活性强于其他糖皮质激素，为氢化可的松的1000倍。同时，布地奈德作用时间长且很少产生肾上腺皮质激素类药物的全身性副作用。在同类药品中，因为具有较高的局部/系统作用比，布地奈德更适于局部用药，具有使用剂量小、疗效高、副作用小的特点，尤其适用于儿童。

布地奈德的合成路线，国内外已经有很多报道。其中结构式III的化合物是布地奈德制备过程中需用到的关键中间体，

对于结构式III的中间体化合物的制备方法，现有技术一般都采用结构式II的化合物为原料，经氧化剂氧化得到所述结构式III的化合物。

如中国发明专利申请CN101279997(公开日2008年10月8日)公开了采用80％的双氧水为氧化剂，反应得到油状物，收率为80％。但是反应过程中会产生含量大于2％的环氧化物杂质，且溶剂丙酮与原料的体积重量比达60ml:1g，这大大降低了反应釜的可投料量，工业化生产批量小，成本高，且对环境污染大。

中国发明专利申请CN109384827(公开日2019年2月26日)公开了采用高锰酸钾/甲酸的氧化体系，反应后得到白色固体状的结构式III的中间体，湿品收率(未干燥)92％。但是溶剂(丙酮/水)与原料的体积重量比达到52.6ml:1g，仍然存在工业化生产批量小的问题。

中国发明专利申请CN11560047A(公开日2020年8月21日)公开了在冰醋酸存在下，采用高锰酸钾水溶液为氧化剂。该反应中，丙酮与原料的体积重量比约为30ml:1g。

上述已经公开的方法大多存在以下缺陷：反应体系溶剂用量，工业化大生产批量小，转化率不高，收率较低，过度氧化、双键转移等杂质不好控制等问题，导致最终产品(如布地奈德)的收率及纯度过低。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供一种布地奈德关键中间体的制备方法。该方法所用有机溶剂较少，减少三废排放，且产物收率及纯度较高，适合工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式III的化合物的制备方法，包括：在有机溶剂中，在相转化催化剂和有机酸存在下，控制反应体系pH＝2～6，结构式II的化合物经高锰酸钾氧化，得到结构式III的化合物，

优选地，所述有机溶剂与结构式II的化合物的体积重量比为10～20ml:1g；

优选地，所述有机溶剂选自丙酮、乙醚、四氢呋喃或叔丁醇的一种或一种以上；更优选为丙酮。

优选地，所述相转移催化剂与化合物II的质量比为0.008～0.020:1。

更优选地，所述相转移催化剂与化合物II的质量比为0.008～0.012:1。

优选地，所述相转移催化剂选自环状冠醚。