[发明专利]一种改性壳聚糖微凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种改性壳聚糖微凝胶及其制备方法与应用，属于壳聚糖衍生物合成技术领域。本发明通过ε‑己内酯与3‑羟基己二酸3,6‑内酯的无规共聚物对壳聚糖改性，其无规共聚物结构单元中侧链悬挂的带负电荷的羧基与壳聚糖分子中带正电荷的氨基进行复合形成改性壳聚糖微凝胶，制备方法简单、安全可靠、容易控制；且所制得的改性壳聚糖微凝胶稳定性好、载药率高、无细胞毒性、生物相容性较好，可作为抗癌药物载体。此外，本发明采用的壳聚糖和ε‑己内酯与3‑羟基己二酸3,6‑内酯的无规共聚物都是可生物降解的聚合物，适合作为生物材料用于人体内。

技术领域

本发明涉及一种改性壳聚糖微凝胶及其制备方法与应用，属于壳聚糖衍生物合成技术领域。

背景技术

壳聚糖是由甲壳素脱乙酰基得到的一种天然的聚阳离子多糖，无毒、无刺激性、无致敏性、无致突变作用，具有良好的生物相容性和生物降解性，可溶于酸性水溶液。壳聚糖可以制备成水凝胶、壳聚糖薄膜、纳米胶束等多种形态，广泛用作医用材料。壳聚糖制备的水凝胶作为药物载体可以控制药物缓释、延长药物疗效、降低药物毒副作用，提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物的稳定性及改变给药途径，还可以大大加强制剂的靶向给药能力。壳聚糖来源广泛，具有制备技术成熟、工序简易、无味、耐热、价格便宜等优点，目前已被广泛用于医药等领域。

但是壳聚糖只能在酸性溶液中溶解，而单纯的壳聚糖难以制备成水凝胶且对于疏水性药物的载药率较低。因此需要对壳聚糖改性，使改性后的壳聚糖衍生物具有亲水和疏水的双亲性结构，或形成局部疏水性的微区域。Detchprohm等在2001年《MacromolecularChemistry and Physics》(大分子化学与物理)202期3560-3570页上发表的“Synthesis ofa Novel Chitin Derivative Having Oligo(ε-caprolactone)Side Chains in AqueousReaction Media”(在水为介质的条件下合成含有低聚己内酯侧链的壳聚糖衍生物)，该文提出由壳聚糖和己内酯单体，在以辛酸亚锡为催化剂，水为溶胀剂的条件下通过开环聚合制备壳聚糖-接枝-聚己内酯。在此基础上，本领域的研究者进行了一系列的改进和拓展研究，如中国专利公告号为CN 100384883 C的发明专利提供了一种制备壳聚糖-接枝-聚己内酯的方法，公告号为CN 101580556 B的发明专利提供了一种壳聚糖为主链的温度敏感两亲性接枝共聚物的制备方法，以及公布号为CN 111187416 A的发明专利提供了一种壳聚糖-g-聚ε-己内酯衍生物载药纳米胶束的制备方法和应用。这些专利都是采用ε-己内酯为单体对壳聚糖进行改进合成两亲性的壳聚糖衍生物的。ε-己内酯中含有内酯的环状结构，在催化剂的作用下可以开环聚合，形成疏水性的聚酯。聚酯是一种可生物降解的聚合物，适合作为生物材料用于人体内。但是现有技术中，在上述构思的基础上制备水凝胶时，常采用化学交联方法，以含醛基的小分子为交联剂，与壳聚糖的氨基通过化学键合形成水凝胶，如中国专利公告号为CN 106046398 A的发明专利公开的一种水凝胶及其制备方法，虽然可以在温和条件下制备生物相容性较好的壳聚糖水凝胶，但是制备步骤过于繁琐，且因为醛基物质的存在而无法完全保证水凝胶的生物安全性，此外，其载药率也有待提高。

聚电解质复合物是通过带有相反电荷的聚电解质混合而成，即聚阳离子和聚阴离子之间通过库仑力结合而形成的。聚电解质形成复合物后，在水溶液中具有一定的稳定性，由于微疏水区域的存在，可形成微凝胶。由此，本发明人得到启示，通过大量实验研究后，采用ε-己内酯与3-羟基己二酸3,6-内酯的无规共聚物对壳聚糖进行改性形成微凝胶。3-羟基己二酸3,6-内酯分子中含有内酯的环状结构，在催化剂的作用下可以开环聚合，形成疏水性的聚酯。同时，3-羟基己二酸3,6-内酯开环聚合后，侧链含有游离的负电荷羧基，能够与壳聚糖中正电荷的氨基形成复合物微凝胶。由于单体ε-己内酯与3-羟基己二酸3,6-内酯均含有6个碳原子，因此所得聚合物主链比较柔顺，且有一定的疏水性，有利于微凝胶的形成和载药率的提高。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种改性壳聚糖微凝胶的制备方法。