[发明专利]一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法，属于医药技术领域。该组合物包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料，且不含酸性物质；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。本发明的马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。本发明的组合物是通过湿法制粒工艺制成的，能够有效解决现有技术生产过程中原料聚集、含量均匀度不符合规定的问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明组合物及其制备方法。

背景技术

马来酸氟伏沙明为5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，SSRI是目前临床上广泛应用的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。马来酸氟伏沙明于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前中国国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如雅培进口的“兰释”和丽珠制药生产的“瑞必乐”。

马来酸氟伏沙明为氟伏沙明与马来酸形成的共价盐，在酸性环境下容易解离成氟伏沙明和马来酸，氟伏沙明侧链上的氨基在湿热条件下与马来酸的双键易发生反应生成加成产物；在酸性环境下马来酸氟伏沙明易发生可逆反应生成氟伏沙明酮、氟伏沙明肟和Z异构体等杂质。另外，由于马来酸氟伏沙明原料为针状或棒状晶体，制备过程中容易聚集，难以混匀，因此在制备马来酸氟伏沙明制剂过程中，需要考虑温度、湿度、辅料等对其稳定性的影响，而且需要考虑工艺对产品除杂质外其他质量的影响。

专利CN200710069781.X公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将马来酸氟伏沙明、填充剂和崩解剂的混合粉用干法制粒机进行干压后，再将所得条块通过摇摆式颗粒机制成颗粒。专利CN105832713A公开了一种马来酸氟伏沙明药物组合物的处方及制备方法。该专利公开的工艺为：将填充剂、粘合剂和崩解剂进行湿法制粒，制备成合适的空白颗粒，然后将马来酸氟伏沙明原料与空白颗粒混合。以上专利均是单纯从制粒工艺上改进以避免湿热因素对马来酸氟伏沙明的稳定性影响，并没有注意到处方本身对马来酸氟伏沙明稳定性的影响，因此没有从根本上解决马来酸氟伏沙明杂质产生的问题。

JP2011088858A使用环糊精作为辅料制备氟伏沙明马来酸盐片剂，证明环糊精可以减少氟伏沙明马来酸盐片剂服用时产生的口腔麻痹感觉，但是该专利中并没有公开除环糊精以外的其他辅料组分和比例，也并没有涉及如何解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性问题。该专利采用常规湿法制粒工艺制备氟伏沙明马来酸盐片剂。常规湿法制粒方法可以通过粘合剂的作用提高粉体的流动性和可压性，一般是将粘合剂配置成一定浓度的溶液，借助机械搅拌剪切力，将处方中物料组成的粉体在粘合剂溶液的作用下，制成微粒状的物料，然后在高温条件下进行干燥，通过干燥除去微粒状物料中的多余水分。在这个操作过程中，有三个必须进行的环节，1、引入粘合剂溶液中的水分；2、高剪切搅拌状况下的产热现象；3、高位条件下对微粒状物料的干燥。这三个环节都存在湿和热的状况，而湿、热条件对马来酸氟伏沙明的稳定很不利。荷兰苏威制药“兰释”通过包衣层和增塑剂聚乙二醇，隔绝马来酸氟伏沙明与水接触，以减缓Z异构体、加成物等杂质生成，但在实际使用中发现其会生成杂质而出现变色。

以上的公开文献分别使用不同的制粒工艺或者制剂处方来解决氟伏沙明马来酸盐片剂的稳定性为目标，但都存在不同的缺陷。因此，十分有必要研发一种具有高稳定性的马来酸氟伏沙明药物组合物及其制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种马来酸氟伏沙明组合物，该马来酸氟伏沙明组合物稳定性好、杂质增长率低。

为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种马来酸氟伏沙明组合物，其包括马来酸氟伏沙明、pH调节剂以及药学上可接受的辅料；其中，pH调节剂在该组合物中的质量百分数为5～50％。

作为本发明优选的实施方式，所述pH调节剂为碱性pH调节剂。