[发明专利]阿立哌唑前体药物组合物

说明书

本发明名称为阿立哌唑前体药物组合物。描述一种组合物，包括(a)具有小于1000nm的体积基粒度(Dv50)的阿立哌唑前体药物颗粒群和(b)至少一种表面稳定剂，其包括吸附在阿立哌唑前体药物颗粒表面上的吸附组分和可用于阿立哌唑前体药物增溶的游离组分。表面稳定剂与前体药物比提供最适数量的游离的表面稳定剂用于产生引入制剂的目的。还描述使用上述组合物的治疗方法。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年8月17日、申请号为201580055491.2、发明名称为“阿立哌唑前体药物组合物”。

发明领域

本发明涉及阿立哌唑前体药物的组合物和方法。特别地，所述组合物和方法包括具有小于约1000nm的粒度的阿立哌唑前体药物和表面稳定剂，其中表面稳定剂与前体药物比为约0.1:1和约40:1之间，最优选约17:1。为了产生引入(lead in)制剂的目的，表面稳定剂与前体药物比提供游离的表面稳定剂的最适数量。

发明背景

用于肌肉内使用的ABILIFY (阿立哌唑)延长释放的可注射悬浮液在其施用后没有立即在人中达到稳态血浆浓度。Abilify的开始治疗需要连续14天的同时口服第一贮存剂量(depot dose)的阿立哌唑(10mg至20mg)以达到治疗浓度(Otsuka America Pharmaceutical,Inc.,“Abilify Maintena Product Insert,2013”)。这14天引入期间的患者依从呈现本发明解决的挑战。

发明概述

本发明提供稳定的阿立哌唑前体药物组合物，其可被定制以具有期望的最初的体内释放分布。特别地，本发明提供组合物和方法，其减少口服阿立哌唑达到稳态血浆浓度需要的“引入”天数。

更具体地，本发明提供组合物，包括：(a)阿立哌唑前体药物颗粒群，具有如通过光散射技术所测定的小于1000nm的体积基粒度(Dv50)，(b)至少一种表面稳定剂，包括吸附在阿立哌唑前体药物颗粒表面上的吸附组分(即表面稳定剂的量)和可用于阿立哌唑前体药物增溶的游离组分(即第二量的表面稳定剂)(即游离的稳定剂组分不吸附在阿立哌唑前体药物颗粒上)。阿立哌唑前体药物与表面稳定剂之比为约0.1:1和约40:1之间。阿立哌唑前体药物具有式：

其中n为零或小于20的整数。在一个优选实施方式中，阿立哌唑前体药物具有上面描述的式，其中n＝4(阿立哌唑cavoxil前体药物)或n＝10(阿立哌唑lauroxil前体药物)。在上述组合物中，组合物的Dv90可小于约1800nm，优选小于约1500nm，Dv10可小于约600nm。本文描述其它示例的粒度。优选，组合物是大小稳定的。

至少一种表面稳定剂可选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20)、低分子量聚维酮、卵磷脂、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、磺基丁二酸二辛钠、或多库酯钠)、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、失水山梨醇单月桂酸酯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、脱氧胆酸钠、烷基糖类、双功能嵌段共聚物、d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、明胶、白蛋白、溶菌酶、环糊精，其实例将是β羟基环糊精(betahydroxcyclodextrin)、和凝胶形成聚合物。从安全性角度认为上述是优选的。优选，至少一种表面稳定剂选自羧甲基纤维素和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。上述表面稳定剂已被证明在产生本发明的稳定的组合物中特别有效，因为发现包括上面的表面稳定剂的组合物中的粒度生长程度特别低。更优选，表面稳定剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚山梨醇酯20，因为这由FDA批准用于可注射使用并发现在产生稳定的组合物中特别有效。

本发明的组合物可只包括一种表面稳定剂，或可包括第一表面稳定剂和至少一种第二表面稳定剂。一种或多种另外的表面稳定剂的使用可提高产生的组合物的稳定性和/或改变本文描述的阿立哌唑前体药物的体内释放。