[发明专利]一种与CD3特异性结合的多肽及其应用

说明书

本发明提供一种与CD3特异性结合的多肽及其应用。所述多肽为多肽Limphotin，所述多肽Limphotin的氨基酸序列如序列1所示。Limphotin可以抑制CD3阳性T淋巴细胞和Jurkat肿瘤细胞的增殖,腹腔注射Limphotin可显著减少银屑病小鼠皮肤T淋巴细胞浸润，减轻银屑病小鼠的皮肤损害。因此，Limphotin可用于CD3阳性T淋巴细胞相关疾病和CD3阳性肿瘤的诊断和靶向治疗。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及能与CD3分子特异性结合的非抗体结合多肽及其应用。

背景技术

CD3(cluster of differentiation 3)主要表达在T淋巴细胞(简称T细胞)膜，通常与T细胞表面抗原受体(T-cell receptor,TCR)形成TCR-CD3复合物，是T细胞分化和成熟的重要调节分子，也是免疫相关疾病治疗的靶向分子。TCR识别抗原递呈细胞(APC)表面的主要组织相容性复合物(MHC)及其递呈的抗原多肽，通过CD3分子将信号传递到T细胞内，引起T细胞生长和功能方面的一系列变化，包括T细胞选择、分化、增殖，以及细胞因子的产生。

T细胞是机体适应性免疫的重要组成部分，可以根据遇到的多种不同的感染源产生恰当反应。T细胞来源于骨髓的多能干细胞，在胸腺内分化成熟，通过淋巴和血液循环分布到全身的免疫器官和组织，发挥免疫功能。CD3⁺T细胞依据细胞表面的CD分子可以分为CD3⁺CD4⁺T细胞和CD3⁺CD8⁺T细胞。CD3⁺CD4⁺T细胞识别MHCⅡ类分子递呈的抗原肽，主要辅助B细胞产生抗体，增强巨噬细胞的杀菌活性，招募中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞到感染、炎症部位，通过分泌细胞因子和趋化因子形成免疫反应的正反馈调节。CD3⁺CD4⁺T细胞根据分泌细胞因子和功能的不同又可以分为4类，包括Th1细胞，Th2细胞，Th17细胞和iTreg细胞。CD3⁺CD8⁺T细胞识别MHCⅠ类分子递呈的抗原肽，通过释放穿孔素和颗粒酶对靶细胞产生溶细胞效应，分泌INF-γ和TNF-α抑制胞内的病原体，以及分泌CCL4招募其他免疫细胞到感染部位。

自身免疫疾病是机体对自身的抗原产生免疫反应而引起自身组织损伤的疾病，是由于体内的自我免疫调节通路和病原体免疫反应之间的平衡被打破。据报道，有超过80种疾病的病因都和自身免疫相关，因此，自身免疫相关的发病率在发展中国家位列第三位(前两位分别是心血管疾病和癌症)，并且在过去三十年一直呈上升的发病趋势。目前治疗自身免疫疾病的一种重要方式就是用生物试剂促进免疫耐受，比如用单克隆抗体或配体直接阻断免疫细胞的相关受体，抑制免疫细胞的功能。这种方法在治疗过敏反应，类风湿关节炎，1型糖尿病等自身免疫疾病中有广泛的应用。1型糖尿病和器官移植排斥反应的治疗采用CD3抗体取得良好的治疗效果，CD3抗体与T细胞表面的CD3分子结合后阻断了TCR-CD3复合物识别抗原的能力，并且促进了激活的T细胞发生凋亡或者功能丧失，导致IL-2分泌减少和辅助性T细胞的失活。

银屑病是一种慢性炎症反应疾病，发病与炎症细胞的浸润和炎症因子的参与相关，是由免疫介导的炎症性疾病。通常用咪喹莫特乳膏(IMQ)涂抹小鼠皮肤建立银屑病动物模型，该模型的皮肤损伤非常类似于人的斑块状银屑病损伤，包括红斑、皮肤厚度、表皮细胞变化、血管生成，以及T细胞、中性粒细胞、树突状细胞的浸润等。通过使用CD3抗体清除T细胞的治疗，或者使用免疫缺陷小鼠，都证明了T细胞在该模型发病中的重要作用，尤其是Th17细胞的促炎症作用。