[发明专利]脑源肽或融合肽在新生儿缺氧缺血性脑损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了脑源肽HIBDAP或所述的融合肽TAT‑HIBDAP在制备预防或治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤药物中的应用。脑源肽的氨基酸序列为HSQFIGYPITLFVEKER。本发明的多肽及其多肽类药物具有高选择性、高效性、耐受性好的优点，而相较于蛋白质药物，其生产更简单、成本更低。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种脑源肽及其应用。

背景技术

新生儿缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic ischemic brain damage，HIBD)是新生儿死亡最常见的原因之一，可能留有永久性脑损害如脑瘫、癫痫、智力低下等后遗症。然而，迄今为止，除了亚低温治疗外，新生儿HIBD仍缺乏特效的治疗方法，并不能完全阻止神经系统后遗症的发生。因此，寻找有效干预新生儿HIBD的方法迫在眉睫。

近年来，多肽类药物因其诸多优点得到了广泛的关注，已广泛运用在代谢性疾病、肿瘤、心血管系统疾病、神经系统疾病的治疗中。

天然多肽具有化学和物理稳定性差、半衰期短的缺点，随着一系列新技术的发展，如通过替换特定氨基酸以减少多肽的降解、与白蛋白结合延长多肽的半衰期、通过化学修饰优化多肽的药代动力学等，可以克服天然多肽的内在缺陷，使得多肽类药物更易在临床中大范围推广。迄今，已有60多种多肽类药物投入市场用于病人，150多种多肽处于临床研发阶段，多肽类药物作为一种新的治疗途径有着巨大的潜力。

发明内容

发明目的：本发明通过多肽组学筛选技术发现一条来源于热休克蛋白90α(Hsp90α)210～226位氨基酸的多肽在HIBD患儿脑脊液中显著下调。在缺氧条件下，HSP90α与缺氧诱导因子1α(HIF-1α)结合激活HIF-1α而发挥重要作用。通过KEGG分析发现，Hsp90α参与调节NOD样受体(NLRs)信号通路中的NLRP3/Caspase-1轴，而该轴是激活细胞焦亡的经典途径之一。本发明通过研究发现，该条多肽HIBDAP与细胞穿膜肽合成的融合肽能在缺氧条件下通过抑制NLRP3/Caspase-1轴降低神经细胞焦亡，从而发挥神经保护作用。

本发明所要解决的技术问题是提供了一种新型脑源肽，该条肽的氨基酸序列：HSQFIGYPITLFVEKER，发明人将之命名为HIBDAP(Hypoxic ischemic brain damageassociated peptide)。考虑该条肽呈水溶性，且大于6个氨基酸的多肽一般不能穿过血脑屏障，本发明还要解决的技术问题是提供了一种融合肽，包括了穿膜肽(TAT)和HIBDAP，该融合肽的氨基酸序列为RKKRRQRRRAHSQFIGYPITLFVEKER，并证明该融合肽能穿透血脑屏障并穿透细胞膜进入神经细胞。

本发明还要解决的技术问题是提供了上述的融合多肽能降低焦亡通路中NLRP3、ASC、Caspase-1的表达，从而抑制神经细胞焦亡，为新生儿HIBD的治疗提供新的治疗方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供了所述融合肽TAT-HIBDAP在制备预防或治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：本发明提供了一种脑源肽HIBDAP，所述脑源肽的氨基酸序列为HSQFIGYPITLFVEKER。

本发明内容还包括一种融合肽TAT-HIBDAP，所述融合肽TAT-HIBDAP包括穿膜肽和所述的脑源肽HIBDAP。

其中，所述融合肽TAT-HIBDAP的氨基酸序列为RKKRRQRRRAHSQFIGYPITLFVEKER。

发明的多肽或融合肽可以委托公司合成，也可以自行合成。

本发明内容还包括所述的融合肽TAT-HIBDAP在制备预防或治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤药物中的应用。

其中，所述应用通过检测融合肽TAT-HIBDAP对NLRP3、ASC和/或Caspase-1表达情况的影响。