[发明专利]IOWH-032在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及IOWH‑032在制备抗冠状病毒感染药物中的应用。本发明所述的IOWH‑032对冠状病毒尤其是新型冠状病毒的靶点主蛋白酶3Clpro的酶活性有较强抑制作用，可用于制备抗冠状病毒尤其是抗新型冠状病毒感染的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及IOWH-032在制备抗冠状病毒感染药物中的应用

背景技术

冠状病毒属于单正链RNA病毒，冠状病毒家族主要包括新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，SARS冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63、HCoV-HKU。冠状病毒通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。这些疾病的感染严重影响了人们的健康。冠状病毒的反复发作，提示人类对于其研究知之甚少，开发治疗新冠病毒的药物迫在眉睫。

冠状病毒的主蛋白酶，又叫3C样蛋白酶(3CLpro)，是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp5上的水解酶，主要功能为切割多聚蛋白pp1a和pp1ab上至少11个位点，该多聚蛋白被水解后需要被加工成成熟的功能蛋白；3C样蛋白酶(3CLpro)是一种半胱氨酸蛋白酶，在P2位和P1位分别识别带Leu和Glin的序列。另外，3C样蛋白酶(3CLpro)底物结合位点高度保守，在介导病毒复制和转录方面起着关键作用，因此，3CL蛋白酶可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的理想靶点。

IOWH-032是细胞外囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)有效的合成抑制剂，在基于T84和CHO-CFTR细胞的实验中，IC50值为1.01μM[1]。CFTR氯离子通道是肠病原菌引起腹泻的主要驱动力，因此它是一种有吸引力的药物靶标。CFTR通过控制氯离子进出细胞，在跨上皮流体稳态中起重要作用，最终引起细胞内外的水分交换[1]。在这里我们证实了IOWH-032可以抑制冠状病毒尤其是新型冠状病毒的主蛋白酶3Clpro的酶活性。经查阅相关资料，未见IOWH-032作为冠状病毒主蛋白酶3Clpro抑制剂的相关报道。

发明内容

本发明针对冠状病毒引起的肺部，呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎等相关炎症疾病缺乏有效防治药物的问题，指出IOWH-032在制备抗冠状病毒炎症药物中的应用。

本发明的目的在于提供一类IOWH-032作为冠状病毒3C样蛋白酶(3CLpro)的抑制剂，及其在制备预防和/或治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本发明技术是基于新型冠状病毒3CLpro的三维结构进行药物设计，对包括天然产物库、临床化合物库、抗病毒药物库在内的数千个化合物进行虚拟筛选，得到可能对新型冠状病毒3CLpro有抑制作用的化合物。然后，我们用市售3CLpro荧光探针构建方法来进行酶活性测试，并且用来进行抑制剂筛选。

经按上述方案进行药物筛选，本发明发现了如下所示〈通式为式1)的一类化合物对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶有抑制作用：

上述化合物对新型冠状病毒3C样蛋白酶(3CLpro)的抑制效果明显，IC₅₀＝6.664μM。表明这类化合物能够有效的抑制新型冠状病毒3C样蛋白酶的活性。并且，鉴于文献报道的冠状病毒主蛋白酶具有高度相似性，我们推理该类化合物也能够有效抑制其它冠状病毒主蛋白酶的活性，尤其是对于SARS-CoV，MERS-CoV，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63和HCoV-HKU。优选地，具有抑制效果的IOWH-032还包括各种旋光异构体、其水合物及其与酸形成的可药用的盐。将式Ⅰ化合物与药学上可接受的辅剂结合，可以制备治疗和预防新型冠状病毒感染的药物。所述辅剂包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、增效剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。

附图说明