[发明专利]抗CLL1抗体及其应用

说明书

本发明提供了抗CLL1抗体及其应用，所述抗CLL1抗体可变区包括SEQ ID NO:1～6、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7～11或SEQ ID NO:12～17的CDR。本发明的抗CLL1抗体对游离和细胞表面CLL1均具有显著的结合能力，经过人源化改造后，进一步提高了抗体与CLL1的亲和力，在肿瘤的临床诊断和/或治疗方面具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及抗CLL1抗体及其应用。

背景技术

C型凝集素样分子1(CLL1)，又称C型凝集素域家族12成员A(CLEC12A)，在文献和数据库中还有DCAL-2、MICL、CD371等名称，是一种II型跨膜蛋白，全长265个氨基酸，分子量为30762道尔顿，编码基因位于chr12:9,951,268～9,995,694(GRCh38/hg38)。目前一些主流数据库中CLL1基因的识别码如下：Q5QGZ9(UniprotKB)、31713(HGNC)、160364(EntrezGene)、ENSG00000172322(Ensembl)和(612088)OMIM。

研究表明，CLL1限制性地表达于造血细胞上，主要包括外周血和骨髓中髓系来源的细胞，比如单核细胞、树突状细胞、粒细胞以及大多数急性髓细胞白血病(AML)细胞。值得注意的是，虽然CLL1大量表达于外周血和骨髓中的髓细胞上，但是在外周组织中的髓系来源的细胞上不表达，比如组织巨噬细胞和组织树突状细胞均不表达CLL1。研究还发现，CLL1表达于AML干细胞(CD34+/CD38-)以及一小部分造血祖细胞(CD34+/CD38+或者CD34+/CD33+)上，但是在正常的造血干细胞(CD34+/CD38-或者CD34+/CD33-)上不表达。由于这种特殊的表达模式，CLL1有望成为潜在的诊断和治疗AML的靶点。

目前已知的人CLL1基因包括7个转录本，其中5个编码蛋白质，人CLL1蛋白是一种膜受体，经典结构的胞外段具有C型凝集素结构域，胞内段具有免疫受体酪氨酸基序(ITIM)，磷酸化ITIM与含SH2结构域的磷酸酶结合，发挥负性调节粒细胞和单核细胞的功能。

发明内容

本发明提供了抗CLL1抗体及其应用，所述抗体单独和/或与其他药物联合用于癌症和自身免疫性疾病的治疗。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了抗CLL1抗体，所述抗CLL1抗体包括重链可变区和轻链可变区；

所述重链可变区包括SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:14所示的CDR3；

所述轻链可变区包括SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:17所示的CDR3；

所述重链可变区还包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:12所示的CDR1；

所述重链可变区还包括SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:13所示的CDR2；

所述轻链可变区还包括SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:10或SEQ ID NO:15所示的CDR1；

所述轻链可变区还包括SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:16所示的CDR2。

本发明中，抗体的重链可变区的CDR1～3和轻链可变区的CDR1～3共同决定抗体对抗原的特异性识别结合能力，含有SEQ ID NO:1～6、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:7～11或SEQID NO:12～17的CDR的抗体对CLL1蛋白具有显著的结合能力。