[发明专利]甲氧苄啶的医药新用途

说明书

本发明涉及甲氧苄啶的医药新用途，具体涉及甲氧苄啶在制备治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗Snail蛋白高表达的肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌等肿瘤的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及甲氧苄啶(Trimethoprim)抑制肿瘤增殖、转移的用途，属于医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的重大疾病之一,根据最新统计，2018年全球新增肿瘤患者为2000万，死于癌症的患者高达1000万。大约90％的恶性肿瘤死亡病例是由原发肿瘤的转移导致，只有有效控制肿瘤早期转移的发生和发展才能从根本上降低肿瘤的死亡率。目前，临床上对肿瘤的治疗大部分集中在手术治疗及后期的放化疗，但效果并不理想，且毒副作用较大，给晚期癌症病人带来极大的痛苦。

锌指转录因子Snail作为Snail家族的核心成员，不但在生理过程中如胚胎发育扮演着重要的角色，而且在肿瘤增殖、转移过程中也发挥重要的作用。Snail在多种恶性肿瘤组织，如肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌中高表达，与恶性肿瘤的不良预后、局部侵袭、复发及转移等密切相关。Snail蛋白会促使肿瘤细胞之间的紧密联系减少，运动性增强，从而使肿瘤细胞具备向远处侵袭转移的能力。同时Snail蛋白高表达可以促进肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞凋亡，进而导致肿瘤发生发展。研究发现Snail蛋白高表达与多种致癌信号相关，如转化生长因子β(TGFβ)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF2)和Notch等，是众多致癌相关信号通路共同的下游节点，影响包括血管生成，细胞增殖，侵袭和转移，肿瘤代谢等多种途径。因此，靶向Snail蛋白进行抗肿瘤药物研发为临床肿瘤治疗提供新药物。

临床上甲氧苄啶是细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，临床上治疗革兰氏阳性菌引起的感染，如急性单纯性尿路感染、细菌性前列腺炎、肺炎链球菌所致的肺炎。同时对革兰氏阴性菌引起的感染也有一定的治疗作用，如肠炎、肺炎、痢疾、伤寒、百日咳。目前，甲氧苄啶在临床治疗过程中不良反应较小，至今还没有发现将其应用于抗肿瘤的报道。

发明内容

本发明通过肿瘤细胞模型和小鼠肿瘤模型，发现甲氧苄啶抑制肿瘤细胞中Snail蛋白表达的新机制，从而抑制肿瘤细胞增殖、转移的能力。

本发明提供甲氧苄啶在制备治疗Snail蛋白高表达的肿瘤疾病的药物中的应用。

所述甲氧苄啶的化学结构式如下：

进一步的，所述甲氧苄啶能够抑制Snail蛋白高表达肿瘤的增殖和侵袭，所述肿瘤疾病包括肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌。

另一方面，一种药物组合物，其中含有治疗有效剂量的甲氧苄啶，所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。

另一方面，一种药物制剂，其中含有抗肿瘤治疗有效剂量的甲氧苄啶及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂，所述的药物制剂在制备治疗Snail蛋白高表达肿瘤疾病的药物中的应用。

本发明中，在给予哺乳动物上述化合物及其药学上可接受的盐，片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸或口服液体制剂以及这些化合物的溶剂化物(这里统称为“治疗药物”)时，可以单独使用，或者最好是按照规范的制药方法将其与适于药用的载体或稀释剂配合后使用。给药方式可以经各种途径，包括口服、非胃肠道给药或局部给药。这里所指的非胃肠道给药包括但并不限于静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和透皮给药。

本发明经过实验证明：甲氧苄啶能够显著降低肿瘤细胞中Snail蛋白的表达。

实验过程中，所述甲氧苄啶的药物用量为：细胞0.4-1mM，动物100-200mg/kg。

细胞实验结果显示：甲氧苄啶能够显著降低多种肿瘤细胞中Snail蛋白表达的水平。并且，甲氧苄啶剂量依赖性地抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移能力。