[发明专利]一种自抗凝弹性体材料及其制备方法

说明书

本发明属高分子材料合成技术领域，涉及一种自抗凝弹性体材料及其制备方法。本发明的弹性体材料的分子结构上同时接枝有磺酸基(‑SO₃^‑)和抗血小板试剂等抗凝活性成分，其制备方法包括：利用二元酸与三元醇的熔融体系，引入多元醇磺酸钠盐，经酯化聚合得到‑SO₃^‑修饰预聚物；进一步向‑SO₃^‑修饰预聚物中引入含羧基的抗血小板试剂，经酯化聚合得到‑SO₃^‑和抗血小板试剂双修饰的预聚物；将得到的‑SO₃^‑和抗血小板试剂双修饰的预聚物固化交联即可得到自抗凝弹性体材料。本发明的弹性体材料具有同时抑制凝血级联反应和血小板活化的双通道抗凝性能，且具有良好的生物相容性和生物降解性能；本自抗凝弹性体材料的制备方法生物安全，无有毒试剂残留的风险。

技术领域

本发明属于高分子材料合成领域，具体涉及一种自抗凝弹性体材料及其制备方法。

背景技术

据报道，由于小口径血管血流较慢，易于发生血栓、内膜增生等，导致小口径血管移植物的开发成为目前血管组织工程领域的难点与热点。近年来，随着组织工程的发展，众多可降解高分子聚合物材料被开发应用于小口径血管移植物的构建，这些材料或具有良好的生物活性，或具有优异的力学性能，然而它们通常缺乏作为血管移植物最重要且必不可少的抗凝性能，因而以其构建的血管移植物在体内应用前仍需进行抗凝修饰处理。目前，常用的血管移植物抗凝修饰主要包括物理负载和化学接枝两种方式，这些方法能够在短期内赋予血管移植物较好的抗凝性能，然而随着时间的延长，支架上的抗凝活性成分受血液冲刷以及聚合物支架降解等因素的影响，最终会被释放殆尽，从而使这些血管移植物在被完全降解吸收之前缺乏长期持续的抗凝功效。另外，受血管移植物内腔表面微观结构、活性基团分布以及表面修饰处理参数等的影响，也易导致不均匀修饰表面的形成，甚至是未修饰区域的残留。在更易生成血栓的小口径血管移植物应用中，上述因抗凝活性成分提前释放或者表面修饰不均导致血管堵塞的风险将得到进一步的凸显。然而，如若构建血管移植物的可降解聚合物材料自身具备良好的抗凝性能，以其构建的血管移植物无需额外的抗凝修饰，在其被完全降解吸收之前均能提供优异的抗凝功效以维持血管的通畅。因此，开发具有良好抗凝性能的可降解弹性体材料，可为小口径血管移植物的构建提供一种更为理想的聚合物原材料。

肝素是目前临床上常用的一种高效抗凝试剂，常用于血管移植物内腔修饰以提高其抗凝性能，其分子链上丰富的磺酸基(-SO₃^-)和羧基(-COOH)基团被认为是肝素具有抗凝功效的主要原因[Acta Biomaterialia,2013,9:8851-8863]，而其中-SO₃^-被认为是主要的抗凝活性基团[Biomaterials,2002,23:1375-1382]，主要通过抑制凝血级联反应从而防止血液凝固。受此启发，-SO₃^-被用来修饰在材料上以提高其抗凝性能。目前，磺酸化修饰主要是采用氯磺酸[Biomaterials,2011,32:3784-3793]或浓硫酸[Food Hydrocolloids,2019,96:267-277]等强腐蚀性的试剂对材料进行处理以接枝-SO₃^-，反应条件较为苛刻。另外，亦有研究[Journal of Membrane Science,2018,563:115-125；Materials ScienceEngineering C-Materials for Biological Applications,2017,78:1035-1045]以含-SO₃^-的试剂作为反应单体合成抗凝材料，然而其中大多采用有机溶剂反应体系，甚至需要使用剧毒的引发剂或者是有机锡催化剂，不仅增大了合成材料的纯化处理难度，更有可能会因为纯化不彻底导致最终合成材料中有毒试剂的残留，进而影响其生物相容性。而对于直接与血液接触的抗凝材料而言，有毒试剂的残留将会造成更严重的毒害作用。显然，探索一种无有毒试剂残留风险的生物安全合成工艺更适宜于抗凝材料的开发。