[发明专利]Annexin A5在制备治疗胆汁淤积药物中的应用

说明书

本发明公开了一种Annexin A5在制备治疗胆汁淤积药物中的应用。属于生物制药技术领域，本发明叙述了一种分子量大小约为35kDa，能够以Ca2+依赖的方式结合于带负电荷的磷脂表面的蛋白Annexin A5在治疗胆汁淤积中的应用；本发明的目的在于探索Annexin A5作为胆汁酸平衡调控的有效药物在相关肝脏疾病中的功能研究；本发明能够改善胆汁淤积症，缓解胆汁淤积所导致的肝细胞坏死和炎性细胞的浸润，减轻肝纤维化程度，同时还能降低血清中的总胆红素和直接胆红素的含量。对于胆汁淤积所导致的相关疾病，特别是对肝脏的炎症、坏死、纤维化和脂代谢紊乱损伤有着显著的疗效。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种以Ca²⁺为依赖性的膜磷脂结合蛋白Annexin A5，它能够改善胆汁酸淤积从而缓解肝脏损伤。

背景技术

胆汁酸(BAs)是肝脏中的主要组成成分，它们是由胆固醇合成的两亲性类固醇分子。BAs分为初级BAs和次级BAs，初级BAs由肝脏直接合成，而次级BAs是在结肠中通过与肠道微生物之间的相互作用而转化而来。在正常情况下，BAs储存在胆囊中，并在胃肠道对膳食脂肪作出反应时排入肠组织中，在肠道中帮助脂肪、胆固醇和脂溶性纤维素的消化和吸收。当BAs的稳态遭到破坏时会引发各种肝脏类疾病，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，NAFLD包括了各种肝脏类疾病，从单纯的脂肪变性发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)，并且伴随着肝脏不同程度的炎症和纤维化，最终发展为肝硬化。目前NAFLD已经成为了最主要的肝脏类疾病，在美国青少年中的患病率高达11％，成年人中高达20％，并且每年的直接医疗费用高达1020亿美元。同样，高脂肪的饮食、熬夜、酗酒和药物滥用等不良生活习惯所引起的BAs代谢的紊乱将会重塑肠道菌群，破坏肠道菌群的稳态，导致肠道生态失调、肥胖和代谢紊乱等疾病的产生。因此，寻找调控胆汁酸稳态相关的药物对于治疗NAFLD等相关疾病具有重要的指导意义。

Annexin A5是膜联蛋白家族中的一员，它的分子量大小约为35kDa，能够以Ca²⁺依赖的方式结合于带负电荷的磷脂表面，由于其与磷脂酰丝氨酸(PS)的高亲和力而被广泛应用于细胞凋亡的检测。Annexin A5具有多种多样的功能，有文献报导Annexin A5可以通过与革兰氏阴性菌的膜表面脂多糖(LPS)相结合从而抑制其对细胞的毒性，Annexin A5在T细胞活化所参与的适应性免疫应答过程中将PKCθ招募到细胞上发挥着重要的作用。同时Annexin A5还可以通过直接靶向PKM2对机体代谢进行重编程，调节巨噬细胞的极化，从而改善NASH。然而关于Annexin A5是否能够通过靶向胆汁酸或其受体和转运体等来改善胆汁淤积的研究还未报导。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种以Ca²⁺为依赖性的膜磷脂结合蛋白Annexin A5，特别是Annexin A5在治疗胆汁淤积的应用，从而改善胆汁酸淤积从而缓解肝脏损伤。

本发明的技术方案是：Annexin A5在制备治疗胆汁淤积药物中的应用。

进一步的，所述的Annexin A5用于改善胆汁酸淤积导致的肝细胞坏死。

进一步的，所述的Annexin A5用于改善胆汁酸淤积导致的肝细胞炎症浸润。

进一步的，所述的Annexin A5用于改善胆汁酸淤积导致的肝脏纤维化。

进一步的，所述的Annexin A5用于降低胆汁酸淤积导致的体内直接胆红素和总胆红素的值的升高。

本发明的目的在于探索Annexin A5作为胆汁酸平衡调控的有效药物在NAFLD以及相关肝脏疾病中的功能研究。