[发明专利]一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法及其应用

权利要求书

1.一种肿瘤酸环境响应的纳米前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以高碘酸钠为氧化剂，使透明质酸部分氧化开环，羟基氧化成醛基，得产物OHA，化学反应式为：

(2)将步骤(1)得到的OHA与盐酸阿霉素和氨基二茂铁进行反应，所述盐酸阿霉素和氨基二茂铁的摩尔比为3～5：1，盐酸阿霉素的氨基和氨基二茂铁的氨基分别与OHA的醛基反应形成具有pH敏感性的亚胺键，即得两亲性高分子前药OHA-DOX/AFc，其化学反应式为：

(3)将步骤(2)得到的两亲性高分子前药OHA-DOX/AFc的水溶液，采用超声辅助自组装法制备得到肿瘤酸环境响应的纳米前药。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，透明质酸结构单元与高碘酸钠的摩尔比为1：0.9～1.1；所述步骤(2)中，盐酸阿霉素和氨基二茂铁的摩尔量总和占OHA摩尔量的50～70％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，透明质酸分子量为30000～48000Da。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将透明质酸溶于去离子水中得到透明质酸溶液，搅拌下逐滴加入高碘酸钠溶液并于30～50℃条件下避光搅拌4～5小时，使透明质酸部分氧化开环，随后加入乙二醇继续搅拌30～60分钟终止反应，经透析、冷冻、干燥后得到产物OHA。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，乙二醇与高碘酸钠用量的摩尔比为1：2～5；所述的透明质酸溶液的浓度为18～22mg/mL；所述的高碘酸钠溶液的浓度为0.4～0.6mol/L；所述的透析去离子水的用量为透明质酸溶液体积的60～100倍。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将OHA溶于甲酰胺中得到OHA溶液，在搅拌下加入盐酸阿霉素和氨基二茂铁，调节pH至8～9，在30～50℃条件下继续搅拌48～72小时，经透析、冷冻、干燥后得到具有pH敏感性的两亲性高分子前药OHA-DOX/AFc。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的透析为先用50～70倍体积的甲酰胺透析24～36小时，再用100～150倍体积的去离子水透析48～72小时。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将pH敏感性的两亲性高分子前药溶于去离子水中得到浓度为0.1～1.5mg/mL的前药溶液，间歇脉冲超声20～60min，超声功率为150～250W，制备得到肿瘤酸环境响应的纳米前药。

9.一种权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的肿瘤酸环境响应的纳米前药在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物同时负载药物阿霉素和氨基二茂铁。