[发明专利]三氟尿苷制备HIV-1药物中的应用

说明书

本发明公开了三氟尿苷制备HIV‑1药物中的应用，本发明提供了三氟尿苷作为HIV‑1潜伏感染激活剂的新应用，其具有很好的HIV‑1潜伏感染的激活效果。由于三氟尿苷是已经在临床上使用的药物，其毒性较低，安全性好，但目前尚未有人报道其作为HIV‑1潜伏感染激活剂的相关用途。三氟尿苷在HIV‑1潜伏感染的激活方面具有重要的研发价值和开发意义。

技术领域

本发明涉及HIV-1技术领域，更具体地，涉及三氟尿苷制备HIV-1药物中的应用。

背景技术

治疗HIV-1(human immunodifficiency virus type 1)时采用联合抗逆转录病毒疗法(combined antiretroviral therapy，cART)可以有效控制HIV-1感染者体内病毒，但是由于感染者体内病毒潜伏感染储藏库的存在，患者必须终身服用药物压制病毒，一旦停止用药，感染者体内的病毒血症将在短时间内迅速爆发，这就是到目前为止HIV-1难以彻底根治的最主要原因。

为了实现功能性治愈HIV-1，使病人在不接受联合抗逆转录病毒治疗下免疫系统恢复至正常水平，科学家们提出三种治疗策略，分别是：“激活与杀灭”策略、永久性沉默策略、部分或全部替换免疫系统策略。

其中，“激活与杀灭”被广泛研究和认可，其构想是通过潜伏感染激活剂将潜伏的HIV-1激活出来，再通过药物和机体自身的免疫系统杀灭病毒，使感染者体内的HIV-1得以彻底清除。尽管科学家们通过各种尝试发现了许多潜伏感染激活剂，根据作用机制大概可以分成六类：如组蛋白去乙酰化酶抑制剂，伏立诺他(v orinostat)、丙戊酸(VPA)、帕比司他(Panobinostat)、罗米地辛(Romidepsin)；组蛋白甲基转移酶抑制剂(HMTi)：如BIX01294，毛壳素，DZNep等；DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)，如地西他滨及其类似物阿扎胞苷；Bromodomain抑制剂JQ-1；蛋白激酶C(PKC)激活剂，如PMA，prostratin，Bryostatin-1；以及细胞因子类Anti-CD3、Anti-CD28和TNF-α。这些激活剂被证实在体外潜伏模型中以及体外潜伏感染的CD4⁺T细胞中有极强的激活效果，但应用于临床时或者引起全细胞水平的激活从而引发剧烈的免疫反应，或者对机体有极强的毒副作用(王海鹏,et al.,HIV潜伏感染激活剂的研究进展％J病毒学报.2017.33(02):p.293-302.)，直至目前为止仍未能找到应用于临床有效且安全的激活剂，这是应用“激活与杀灭”策略最大的阻碍。为了攻克这一难题，科学家不断地在HI V-1潜伏感染的机制方面探索，以寻找更好的靶点，从而开发新的潜伏感染激活剂。

三氟尿苷(Trifluridine，Trifluorothymidine，FTD，TFD)又称曲氟尿苷，是一种氟化嘧啶核苷，它的化学名称是5-三氟甲-2-脱氧尿苷，其分子结构如式(I)所示。

三氟尿苷最开始用于抗病毒，可局部治疗由单纯疱疹病毒引起的上皮性角膜炎、原发性角膜结膜炎和复发性上皮性角膜炎。此外，2015年美国食品和药物管理局(Food andDrug Administration，FDA)通过新药曲氟尿苷盐酸替比拉西片(Lonsurf)，又称TAS102，三氟尿苷是其主要成分，适用于既往接受过化疗和生物治疗的晚期(转移性)结直肠癌患者。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供三氟尿苷制备HIV-1药物中的应用。

本发明的第一个目的是提供三氟尿苷制备HIV-1药物中的应用。

本发明的第二个目的是提供一种HIV-1药物。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：