[发明专利]一种异噁唑并嘧啶类杂环化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种异噁唑并嘧啶类化合物的制备方法。本发明的方法所制备得到的化合物，对于A2A和/或A2B具有抑制作用，例如可以用于预防或治疗与A2A和/或A2B活性或表达量相关的疾病。

本申请是分案申请，其母案的中国申请号是202010724057.1，母案申请日是 2020年07月24日。

本发明要求中国专利申请CN 201910696954.3的优先权，该优先权文件的说 明书和权利要求所记载的内容全文引入本发明的说明书并被作为本发明说明书 原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本发 明的说明书和权利要求书的权利。

技术领域

本发明提供了一类新型杂环化合物，其制备方法及其作为腺苷受体(特别 是A2A和/或A2B受体)拮抗剂的应用。

背景技术

检查点抑制剂在免疫治疗领域取得一些突破性进展，大量的临床研究表明， PD-1/PDL-1抗体对多种肿瘤(小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌等)具有 一定的临床效果，但单药应答率普遍偏低，一般在20-40％。实体肿瘤不仅包括 肿瘤细胞成分，还包括肿瘤组织当中存在的相当多的其他非肿瘤细胞成分，这些 细胞成分构成了所谓肿瘤微环境，在肿瘤的浸润、增殖和转移中发挥重要的作用。 研究表明PD-1/PDL-1抗体与其他免疫调节小分子(消除肿瘤微环境的免疫耐受) 联合用药是解决应答率低的一个有效手段之一。

正常情况下人体可以依赖完整的免疫机制来有效地控制肿瘤细胞，T淋巴细 胞、NK细胞和巨噬细胞都对肿瘤细胞有杀伤作用，但是当癌变细胞本身或上述 免疫细胞功能发生改变时，其可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。 腺苷是一种体内用于限制炎症和免疫应答的信号分子，在代谢障碍及细胞损伤时 会大幅升高。激活的腺苷受体参与机体的免疫调节，在许多不同类型的肿瘤微环 境中维持较高水平。肿瘤产生的腺苷能与入侵免疫细胞表面上的腺苷受体相互作 用，腺苷受体有四种亚型：A1、A2A、A2B和A3，都属于G蛋白偶联受体家族， 主要与Gs和Gα蛋白偶联。每个受体对腺苷表现不同的亲和力，A1R、A2AR和 A3R是高亲和力受体，可以被较低浓度(250-700nM)的腺苷激活；而A2BR 是低亲和力受体，需要较高的腺苷浓度(25μM)激活。腺苷受体也可以根据其 引起下游信号小分子cAMP来分类，当A2A和A2B受体激活，受体构象变化导 致释放激活Gs蛋白，活化腺苷环化酶，加速ATP转化为cAMP。增加的cAMP 浓度，通常伴随着强烈的免疫抑制，而激活A1和A3受体会抑制cAMP的产生， 因而激活A1和A3受体一般会认为激活免疫。

腺苷A2A受体主要表达于大脑的纹状体、脾脏、胸腺、淋巴细胞和血小板， 在心脏、肺和血管中也发现一定的表达，常表达于免疫系统中的一些细胞，如T 细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。A2A受体拮抗剂早期主要用于神经系 统疾病的治疗，例如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、注意力缺陷相关疾病 和精神病等。近期研究发现发现，A2A受体拮抗剂能提高树突细胞抗原呈递、T 细胞以及自然杀伤细胞的活化和杀伤能力，抑制调节性T细胞(T-regs)、MDSC 和TAM，消除肿瘤免疫耐受，促进抗肿瘤免疫应答的发生，进而导致肿瘤的消 退，因而A2A受体拮抗剂有可能成为治疗肿瘤的有效方法之一。A2A受体拮抗 剂既可以单独用药，又可以与其他抗肿瘤药物联合使用，特别是与免疫检查点抑 制剂联合用药是目前的临床研究热点。

腺苷A2B受体表达于多种组织，脉管系统、脑、小肠以及肿瘤等，在不同 的细胞中也表达，包括免疫系统中的肥大细胞、树突细胞、中性白细胞、巨噬细 胞和淋巴细胞等以及内皮细胞、神经细胞和胶质细胞。A2B受体的广泛表达使之 成为多种疾病研究的靶点，包括心血管疾病、肺部疾病、糖尿病以及癌症等。研 究表明，A2B拮抗剂可以阻止肿瘤(膀胱癌、乳腺癌)的生长，三阴乳腺癌肿瘤 病人的A2B高表达也可以导致治疗生存率降低。