[发明专利]去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，所述去氢中美菊素C衍生物是结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物。实验表明：所述去氢中美菊素C衍生物具有显著的抗菌作用，尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有显著的抑制作用，可开发为治疗革兰氏阳性菌感染的抗菌药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和抗菌用途。

背景技术

近年来，随着抗菌药物的广泛使用，导致的耐药性致病菌不断增加和广泛传播已经成为全球性的公共健康问题。耐药致病菌感染(所致疾病如肺炎、结核病和沙门氏菌病等)变得更难治疗，其原因就在于抗生素的有效性出现了大幅下降。在与抗生素较量过程中，一些细菌已经演变为能够抵抗多种抗生素的多药耐药致病菌，其中最难以控制的细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)。MRSA是医院获得性和社区获得性感染的主要致病菌，属于革兰氏阳性细菌，是导致菌血症和感染性休克的重要原因，发病率和死亡率极高。仅在美国，每年MRSA比所有其它病原体甚至HIV/AIDS引起的死亡率还高，亚洲则是MRSA感染率最高的区域之一。目前，MRSA感染导致的死亡人数已经超过艾滋病和乙肝，成为世界三大严重感染性疾患之首。万古霉素是极少数几种可以用于治疗需氧革兰氏阳性菌的严重感染的抗生素，其不仅是MRSA感染的有效治疗药物，也可以用于治疗MRS(耐甲氧西林葡萄球菌属)、PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)等其他多重耐药菌株的严重感染。

面对不断出现的“超级细菌”，以往非常容易治愈的细菌感染可能会再次成为致死性疾病。据预测，到2050年，由抗生素耐药性引起的死亡人数可能会超过1000万。抗生素的耐药性引起了广泛关注。发现新作用机制的抗菌药物是解决耐药细菌感染的重要途径。然而鉴定和开发新的抗生素类药物面临着巨大的科学挑战，高效、安全、广谱的抗生素往往难以获得。根据《自然生物技术》的报道，自2000年以来，只有12种抗生素获得批准生产。而且抗生素耐药性几乎在抗生素出现后立即出现。例如，治疗MRSA感染的最后一道防线是以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，但2002年就发现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌，而且这一耐药趋势正在日益蔓延。因此，采用传统上从土壤菌种分离抗生素的方法已不能从根本上解决细菌的耐药性问题。而且这种发现新抗生素的方法研发成本高，商业回报率低，制药公司投入巨大的人力、物力、财力后所面对的市场前景却并不理想，使大多数制药企业选择放弃抗生素的研发。世界卫生组织发布的一组数据也从侧面证实了抗生素研发的困境：美国食品药品管理局(FDA)批准的抗生素数量一直在下降：1983～1987年的5年间，有16种抗生素获得美国FDA批准；1988～1992年下降至14个；1993～1997年下降至10个；2003～2007年间仅有5种抗生素问世。因此，探索和研制新作用机制、不易产生耐药性的抗菌药物是目前必须面对的紧迫研究课题。

根据文献报道，自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。因此，天然产物对于新药的发现、设计与合成具有非常重要意义，也是生物活性物质和药物开发的重要来源。天然产物作为药物开发来源的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。因此，从天然产物中筛选出高效低毒的抗菌药物具有重要的意义。去氢中美菊素C是一种倍半萜类化合物，其化学结构式如下：