[发明专利]一种度鲁特韦母核中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种度鲁特韦中间体的制备方法，涉及有机合成药物化学领域。包括以下步骤：(1)化合物P1和化合物P2发生缩合反应得到化合物P3；(2)化合物P3与氨基乙醛缩二甲醇发生取代反应得到化合物P4；(3)化合物P4与卤代乙酸酯反应得到化合物P5，化合物P5进一步分子内关环得到化合物P6；(4)化合物P6经水解反应得到度鲁特韦母核中间体P7。该方法操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，成品纯度高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成药物化学领域，具体涉及一种度鲁特韦中间体的制备方法。

背景技术

度鲁特韦(dolutegravir，DTG，商品名Tivicay)是由英国制药巨头葛兰素史克(GSK)与日本盐野义制药公司(Shionogi)合作开发的一种抗艾滋病新药。2012年7月葛兰素史克制药公司和日本盐野义制药公司公布了度鲁特韦的三期临床试验结果，在接受度鲁特韦药物以及其他两种老版艾滋病药物治疗48周之后，患者体内88％的病毒被成功抑制，而服用吉利德科学公司(Gilead Sciences)的三合一的口服药品Atripla(依法韦恩茨/恩曲他滨/替诺福韦富马酸片)之后，患者体内81％的病毒被抑制，由此可以看出，葛兰素史克制药公司的度鲁特韦药物略胜一筹。在比对试验中，由于药物的副作用，10％的患者最终停止服用了吉利德科技技术公司的Atripla药物，但是仅有2％的患者停止服用葛兰素史克制药公司的度鲁特韦药物，由此可见葛兰素史克度鲁特韦药物的安全性更高。

度鲁特韦的合成最早由原研GSK制药公司报道，见于化学物质专利WO2006116764。其合成是以3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮(麦芽酚)为原料，经过羟基保护、溴化、插羰等共15步反应，最终得到终产品度鲁特韦。目前度鲁特韦的合成路线主要分为两大类，第一类主要是以麦芽酚为原料，经过一系列的修饰，合成度鲁特韦，该类方法主要问题是合成步骤太长，合成中所用试剂具有较高的成本及危险性，不利于工业应用。第二类主要是以取代的乙酰乙酸乙酯为原料，经过关环、修饰、对接等步骤合成度鲁特韦。该类方法合成步骤大大减少，成本降低，有利于工业应用。

目前度鲁特韦的合成工艺大部分都需要用到母核中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸，中国专利申请201910676508.6一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，涉及度鲁特韦化合物合成领域。本发明包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成，该发明以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，经过取代、环合及水解反应合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸，包括以下步骤：

该方法收率高、成本低，但是纯度仍有较大提升空间。

中国专利申请201711365199.8公开了一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法，以4-氯乙酰乙酸甲酯和苯甲醇为起始物料，只需四步反应即得到了度鲁特韦中间体度鲁特韦中间体，如下所示：

目前，该中间体的合成普遍存在收率低、成本高、污染大、工业化难度大等问题，工业上化迫切需要改进这些问题来实现普瑞巴林的产业化。有鉴于此，本发明提供一种操作简单、化学反应收率高、三废少、原料成本便宜，成品纯度高的度鲁特韦中间体制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种度鲁特韦母核中间体的制备方法，以草酸二甲酯单酰氯和N,N-二甲基丙烯酸酯为原料，经过缩合、取代、关环、水解等步骤合成度鲁特韦母核中间体：1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：