[发明专利]联合治疗肺粘液性腺癌的药物

说明书

本发明提供一种联合治疗肺粘液性腺癌的药物，所述药物包括有效量的Notch通路抑制剂与抗癌药物。实验已经证实了Notch通路抑制(LY‑411575)可以降低肺粘液性腺癌对苯乙双胍Phenformin的耐药性，联合用药对于肺粘液性腺癌的治疗效果好。因此，本发明对肺粘液性腺癌的治疗具有十分积极的意义。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及联合治疗肺粘液性腺癌的药物。

背景技术

肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，五年生存率不足15％(Schilleret al.,2002)。根据其组织学特性,肺癌可分为非小细胞肺癌(占肺癌的85％)和小细胞肺癌(占肺癌的15％)。其中非小细胞肺癌又可分为腺癌(Adenocarcinoma,ADC)、鳞癌和大细胞肺癌(Herbst et al.,2008)。在过去的几十年中，肺癌的诊断和治疗虽然已有了一定的进展(Minna et al.,2002)，但目前绝大多数肺癌患者确诊时已是晚期，手术治疗的可能性极低，放化疗效果也不理想。因此，研究肺癌发生、发展和相关分子机制对于肺癌的诊断和治疗显得尤为迫切和重要。近年来，在人非小细胞肺癌中观察到了组织病理学类型转化现象，如肺腺癌发生胃分化产生浸润性粘液性肺腺癌(Invasive Mucinous Adenocarcinoma,IMA)。转录因子NKX2-1通常在人ADC中表达，但随着肿瘤恶性进展而表达降低(Boland etal.，2018)。先前的研究表明，在Kras驱动的肺癌基因工程小鼠模型中，Nkx2-1的缺失引起肺腺癌发生胃分化(Maeda et al.，2012；Snyder et al.，2013)，同时这些肿瘤表达粘液性腺癌标志物，如Hnf4α(胃肠道分化的主要调节因子)等(Camolotto et al.，2018；Snyderet al.，2013)。染色质免疫沉淀测序分析表明，NKX2-1通过结合MUC5AC(黏蛋白5AC，寡聚粘液/凝胶形成)启动子来转录调节MUC5AC的表达(Maeda et al.，2012)。同时，HNF4α被NKX2-1介导的组织特异性的FOXA1/FOXA2结合抑制(Camolotto et al.，2018；Gao et al.，2008；Minoo et al.，2007；Snyder et al.，2013；Wederell et al.，2008)。在Nkx2-1缺失和Kras^G12D突变的小鼠模型中，SPDEF和FOXA3促进粘蛋白基因MUC5AC的表达，并重现人类IMA组织病理学(Guo et al.，2017；Park et al.，2007)。IMA通常具有“不可治疗”的KRAS突变，但很少有EGFR突变，对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)响应较差(Boland et al.，2018a；Finberget al.，2007)。尽管最近的研究已经建立了几种粘液性肿瘤的小鼠模型(Fisher et al.，2001；Guo et al.，2017；Lee et al.，2013；Maeda et al.，2012；Schuster et al.，2014；Serresi et al.，2016；Skoulidis et al.，2015)，但IMA的发病机制和潜在的治疗方法仍有待进一步研究。