[发明专利]酶催化的双迈克尔连续加成方法

说明书

本发明提供了一种酶催化的双迈克尔连续加成方法。上述加成方法包括：在连续化反应设备中，将一级胺类化合物和α,β不饱和酯在酶催化剂的催化作用下进行迈克尔双加成反应，形成三级胺产物；其中，一级胺类化合物为烷基、苯基取代的烷基、烷氧基或芳香基取代的胺。本发明提供的酶催化的双迈克尔连续加成方法有效解决了现有技术中迈克尔加成反应时间较长、需要贵金属催化剂、后处理复杂等问题。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种酶催化的双迈克尔连续加成方法。

背景技术

迈克尔加成反应是在碱催化下能提供亲核负碳离子的化合物和一个亲电共轭加成反应，是有机合成中增长碳链的常用方法之一。此反应为热力学控制的反应，通常加成反应的供体是活性亚甲基，反应的受体是活化烯烃。有文献（Journal of LabelledCompounds and Radiopharmaceuticals.2013,7,12,3110）报道以苄胺为原料与丙烯酸甲酯反应，以甲醇为溶剂，加热回流，反应过夜，制备双加成的叔胺，反应时间较长（18 h），甲醇回流放大反应存在安全隐患。

另有文献报道（Asian Journal of Chemistry; Vol. 23, No. 9 (2011), 3792-3794），以丙烯酸甲酯为原料与苯胺反应，PEG2000为溶剂，氯化铑为催化剂制备双迈克尔加成产物，反应时间长，温度高，后处理产生的废液量较大，但该方法使用贵金属催化剂，使放大生产后成本较高。

文献报道的方法，反应所需要的时间太长，催化剂后处理对环境造成的污染严重，后处理所涉及的成本较高，同时反应所需要的温度高，使用的溶剂甲醇形成蒸汽，放大生产存在较大的安全隐患，所以传统方法不具有竞争性。因此，需要开发一种绿色，高效简捷的合成的放大生产方式。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种酶催化的双迈克尔连续加成方法，以解决现有技术中迈克尔加成反应时间较长、需要贵金属催化剂、后处理复杂等问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种酶催化的双迈克尔连续加成方法，其包括：在连续化反应设备中，将一级胺类化合物和α,β不饱和酯在酶催化剂的催化作用下进行迈克尔双加成反应，形成三级胺产物；其中，一级胺类化合物为烷基、苯基取代的烷基、烷氧基或芳香基取代的胺。

进一步地，一级胺类化合物具有以下通式I、通式II或通式III所示结构：

通式I 通式II 通式III

其中，n为1~4的整数，R选自C₁至C₆的烷基。

进一步地，一级胺类化合物选自苄胺、苯乙胺、对甲基苄胺、间甲基苄胺、邻甲基苄胺、对甲基苯乙胺、间甲基苯乙胺、邻甲基苯乙胺、甲氧基胺、乙氧基胺、甲胺、乙胺中的一种或多种。

进一步地，α,β不饱和酯选自丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸丁酯中的一种或多种，优选α,β不饱和酯为丙烯酸甲酯。

进一步地，酶催化剂选自脂肪酶CALB、PSSD、ITLIM、诺维信435、Mucor miehe中的一种或多种，优选酶催化剂为脂肪酶CALB。

进一步地，方法包括以下步骤：将一级胺类化合物溶解于第一溶剂中，形成第一原料液；将α,β不饱和酯、酶催化剂溶解与第二溶剂中，形成第二原料液；将第一原料液和第二原料液连续通入连续化反应设备中进行迈克尔双加成反应，得到三级胺产物；优选地，第一溶剂和第二溶剂分别独立地选自醇类溶剂，优选醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，更优选醇类溶剂为甲醇；优选地，连续化反应设备为盘管反应器。