[发明专利]化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用

说明书

本发明公开了化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。本发明通过实验发现：1.化合物A740003能够调控NLRP3炎性小体和NF‑κB信号通路的活化，从而抑制炎症反应；2.化合物A740003可以降低ox‑LDL引起的VEGF/HIF‑1α血管新生相关因子的升高；3.化合物A740003能够减少IL‑1β和IL‑18等炎症因子的表达和分泌；4.化合物A740003能够减少ox‑LDL引起的小鼠视网膜新生血管的数量；5.化合物A740003能够改善注射过ox‑LDL的小鼠的视网膜功能。因此，本发明的化合物A740003能够减轻ox‑LDL引起的视网膜炎症和血管新生，化合物A740003有希望成为临床上治疗AMD的新型小分子药物。

技术领域：

本发明属于生物医药领域，具体涉及化合物A740003在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。

背景技术：

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种常见的不可逆致盲性眼病，现已经成为全球第三大致盲病因。全球约有3000万老年黄斑变性患者，每年约有50万人因此致盲。在我国，随着经济水平的发展，人均寿命逐渐延长和老龄化现象日益严重，AMD的发病率也呈明显的逐年上升趋势。

临床根据病变特点将AMD分为两种主要类型，一是干性AMD，又称为萎缩型或非渗出型AMD，严重时可表现为地图状萎缩、视网膜色素异常和玻璃膜疣，并形成萎缩斑，导致相应区域内光感受器受损、中心视力显著下降；二是湿性AMD，又称新生血管型或渗出型AMD，主要表现为黄斑区出现CNV和视网膜新生血管，CNV和视网膜新生血管进一步发展引起视网膜渗出、神经组织变性、出血和瘢痕形成，继而使中心视力急剧下降甚至不可逆性丧失。

炎症反应是AMD发生发展中一个重要的病理过程。在视网膜老化过程中，会经历低度慢性氧化损伤，并随着时间累积。因此，视网膜的固有免疫系统一直在经历低水平的激活(副炎症)。在AMD患者中，这种副炎症容易发生失调从而导致黄斑损害。AMD早期主要是以视网膜炎症为特征的干性AMD。有临床研究报道，通过对AMD患者局部视网膜组织进行活检，发现视网膜中IL-1β、IL-23的表达水平明显增高，而且检测AMD患者的血清，也发现IL-17的表达水平明显高于同年龄段的正常人。因此，寻找能够有效抑制视网膜炎症的小分子化合物对AMD的治疗极其重要。

湿性AMD的患病率占总患病率的10％左右，但90％的AMD致盲是由CNV和视网膜新生血管所致。目前对湿性AMD的研究和治疗重点主要是针对CNV和视网膜新生血管，然而CNV和视网膜新生血管的形成机制十分复杂，是一个集炎症反应和新生血管生成为一体的复杂病理过程。多种因素可介导CNV和视网膜新生血管的形成，如VEGF、TNF-α、IL-18等。目前仍然对AMD缺乏长期有效的治疗手段。目前治疗AMD的主要方法有：抗VEGF治疗、激光光凝、经瞳孔温热疗法、玻璃体内注射曲安奈德、光动力学疗法等。目前公认对湿性AMD有一定疗效的治疗方法是玻璃体内注射血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂。治疗AMD的抗血管生成药物适用于所有类型的湿性AMD，能使大约40％的湿性AMD病人的视力得到提高。但是仍然存在许多问题：

首先，约1/3的患者经过治疗后CNV的发展仍然不能得到有效控制，甚至视力继续下降。因此深入探讨和阐明CNV的病理机制，为治疗AMD寻找新的干预措施刻不容缓。

其次，VEGF是维持人体内细胞组织正常功能的重要细胞因子，长期应用VEGF拮抗剂引起VEGF过度降低可能会导致副作用的产生。玻璃体内注射Lucentis可引起视网膜动脉收缩，推测可能会对视网膜微循环产生负面影响。因此，眼内注射VEGF拮抗剂时，要考虑其对视网膜潜在的毒副作用。

再次，Schmidt-Erfurth发现对无中风危险的病人用玻璃体内注射Lucentis治疗AMD，0.7％到1.2％的病人发生脑中风，并且其发病率与使用药物剂量成正相关。如果对有中风倾向的老年患者使用，中风的发病率可能会更高。