[发明专利]用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物在审
申请号: | 202011486509.3 | 申请日: | 2020-12-16 |
公开(公告)号: | CN112979747A | 公开(公告)日: | 2021-06-18 |
发明(设计)人: | 杨方龙;贾敏强;何卫明;王伟民;许建烟;张利敏;贺峰;白昌;陶维康 | 申请(专利权)人: | 江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司 |
主分类号: | C07K5/062 | 分类号: | C07K5/062;A61K38/05;A61P35/00;A61P35/02 |
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地址: | 222047 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 制备 蛋白 降解 靶向 嵌合体 羟脯氨酸 衍生物 | ||
1.一种具有P-L-U结构的化合物,或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中U是式(IM)所示的E3泛素连接酶蛋白质结合配体化合物;
其中:
Y为-NR8-或-CR9R10-;
环A和环B相同或不同,且独立地选自芳基或杂芳基;
R1选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R2选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R3选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
R4a和R4b相同或不同,且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、-OC(O)R11、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R5选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
各个R6相同或不同,各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
各个R7相同或不同,各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、氘代烷基、杂烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;其中所述的烷基、杂烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R8选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
R9和R10与相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基,所述的环烷基或杂环基任选被选自卤素、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R11选自氢原子、烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
L为连接单元,其一端与式(IM)上任意可取代位点通过共价键相连接,另一端与P相连接;
P为结合至靶蛋白或多肽的小分子化合物配体,其通过共价键与L相连接;
n为0、1、2、3、4或5;
t为0、1、2、3、4或5。
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