[发明专利]非环核苷先导化合物及其制备方法和在制药中的应用

说明书

本发明公开了如下通式结构具有显著抗肿瘤活性的新型非环核苷化合物、合成方法及其在抗肿瘤药物研发中的应用，属于药物化学技术领域。本发明还包括所述化合物、其药学盐及其复方药物在制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。本发明通过氮杂迈克尔加成反应、烯丙基胺化反应等反应合成了系列嘌呤2/6/8位及嘌呤侧链1’位带有不同取代基的非环核苷化合物，包括消旋体、R‑构型和S‑构型，通式结构为(*为手性中心)。本发明提供的化合物或其在药学上可接受的盐在体外、体内有效抑制肿瘤细胞的生长，可应用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物。所述与肿瘤相关疾病包括良、恶性肿瘤以及肿瘤引起的其他疾病。

技术领域

本发明涉及非环核苷类化合物筛选，具体涉及显著抗肿瘤活性的非环核苷类化合物、合成方法、体内外抗肿瘤活性以及该类化合物及其可接受的药学盐或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，是人类死亡的主要病因之一。抗肿瘤药物的研发一直是药物开发中的重要方向之一。人工合成的核苷类化合物与天然核苷化合物在结构上相似，在进入人体后可以抑制病毒或肿瘤细胞复制，实现抗病毒或抗肿瘤的目的。

人们对于核苷类抗肿瘤和抗病毒药物的研发越来越重视。非环核苷类化合物是核苷类化合物中独特的一类化合物，具有独特的理化性质，已成为核苷药物研发的重点。

目前非环核苷化合物是已上市的抗病毒药物中重要的一类，但是关于非环核苷类化合物的抗肿瘤活性研究却比较少。越来越多的证据显示病毒性疾病与肿瘤的发生有密切关系，对非环核苷抗肿瘤药物的创新研究不仅可以打破国际对核苷药物的垄断，而且具有重要的科学意义和潜在的应用前景。

发明内容

为了提供更多功能结构的核苷类先导化合物，本发明公开了具有抗结肠癌活性非环核苷先导化合物。合成方法上：通过氮杂迈克尔加成反应、烯丙基胺化反应等反应合成了嘌呤2/6/8位及嘌呤侧链1’位带有不同取代基的系列非环核苷化合物，该类结构中同时包括了消旋体、R-构型和S-构型三种结构类型。

本发明所述一种非环核苷化合物，结构通式如下：

其中，*代表手性中心，每个通式结构各自包括消旋体、R-构型和S-构型三种结构。

R¹、R³、R⁴各自独立选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷胺基、双C1-C4烷胺基。R²选自氢、C1-C15烷基、-CH₂-OR，其中R为氢、苄基、苯甲酰基、乙酰基、C1-C4烷基硅基等。卤素为氟、氯、溴或碘。

进一步优选，R¹为氢、氟、氯；R³为氢、氯、甲氧基、氨基、甲胺基、二甲胺基；R⁴为氢、溴；R²为氢、C1-C12直链烷烃、BnOCH₂-、BzOCH₂-、HOCH₂-、TBDMSOCH₂-。

进一步优选，R¹为氢；R³为氯；R⁴为氢；R²为氢、C1-C12直链烷烃、BnOCH₂-、BzOCH₂-、HOCH₂-、TBDMSOCH₂-。