[发明专利]一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，所述胺基糖药物杂质具有式(I)所示结构:本发明使用弱酸催化井岗霉醇胺(Valiolamine)与1,3‑二羟基丙酮反应制备胺基糖药物杂质，其反应产物中HPLC纯度大于15％。该方法收率高，对环境友好，适合工业化生产胺基糖药物杂质。还公开了一种从反应液中纯化胺基糖药物杂质的方法，纯化后胺基糖药物杂质的HPLC纯度最优为99％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，提供一种高纯度胺基糖药物杂质的制备方法，本发明中胺基糖药物杂质指《中国药典》2020版中所收录的伏格列波糖质量标准中所述的伏格列波糖杂质II。

背景技术

日本武田(Takeda)公司研制成功伏格列波糖，商品名为Basen(倍欣)。伏格列波糖被广泛用于I、II型糖尿病的预防、治疗和联合用药，它与磺酰脲类、阿卡波糖相比副作用低，市场前景广阔。

目前工业化合成伏格列波糖基本采用半合成的方法，伏格列波糖半合成工艺由井岗霉醇胺(Valiolamine)合成伏格列波糖(US 4777294；US 4803303； USP4701559；EP0056194；J.Med.Chem.1986,29,6)，将井岗霉醇胺与1,3-二羟基丙酮按1:4的当量比，使用盐酸为酸性催化剂进行反应，该方法会产生伏格列波糖杂质I、II。《中国药典》2020版明确指出伏格列波糖中含有结构如式I、II、 III的三个杂质(如下式所示)，其含量按《中国药典》2020版记载的有关物质检测方法检测，均要求低于0.1％。

《中国药典》2020版所收录的伏格列波糖的质量标准中，在有关物质检验项目中，要求使用结构如式I、II、III的三个杂质配制系统适应性溶液，对杂质进行定位，并确证HPLC系统状态符合要求。因此，伏格列波糖的生产企业需要获得结构如式I、II、III的三个杂质，以进行伏格列波糖的有关物质检验以及进行方法学验证。

伏格列波糖杂质I、II为制备伏格列波糖过程中还原胺化反应的副产物，产率低，工艺难度大。

关于伏格列波糖杂质II的制备，目前仅有一例报道(CN 110511152)。该制备方法涉及多步反应，所采用的多种原辅料目前仍不是商品化物料，需要预先制备，工艺较繁琐。且使用苄基作为羟基保护基，需要重金属钯催化脱除保护基，对环境不友好。另外该专利的制备产物为胺基糖药物杂质的盐酸盐，不能直接用于伏格列波糖有关物质检测，其应用受到一定的限制。

因此，目前急需提供一种高效便捷、适合工业化生产的胺基糖药物杂质的制备方法。

发明内容

发明人对胺基糖药物杂质的合成工艺进行广泛而深入的研究，参照CN 110511152多步反应制备胺基糖药物杂质，第一步采用四苄基井岗霉醇胺将 (R)-(环氧乙烷甲基)氨基甲酸叔丁酯的环氧氨解，第二步在碱性条件下将羟甲基进行苄基保护，第三步使用盐酸将氨基保护基脱去，第四步与(2R,2S,4S,5S)-5- 羟基-2,3,4-三(苄氧基)-＝5-[(苄氧基)甲基]-环己酮进行还原胺化反应，第五步经过钯碳催化氢化后，通入氯化氢气体最终得到胺基糖药物杂质盐酸盐。该方法采用多步反应制备，总收率为9.4％，收率低不适合工业化生产，因此需要提供一种高效的胺基糖药物杂质制备方法。