[发明专利]一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法，该杂质结构如式I。该杂质的制备方法包括：第一步将氯化锌、乙酸和溶剂先加入反应釜中，控制釜内温度，再加入化合物II和化合物III，保温反应至终点，得到化合物IV；第二步，将化合物IV、氢卤酸水溶液、季铵盐加入反应釜中，升温至回流，反应至终点，得到化合物I。本发明提供的式I化合物可以作为决奈达隆中间体有关物质检测用的对照品，用于决奈达隆中间体以及决奈达隆原料药的纯度控制。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及到一种决奈达隆中间体杂质及其制备方法。

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)是法国赛诺菲·安万特公司研发的一种新的治疗房颤的药物，结构和特征与心血管药胺碘酮类似，均为钾离子通道阻滞剂，但该药不含碘，亲脂性较低，因此不会引起与碘相关的不良反应。

决奈达隆是经临床试验证明能够显著降低心房纤维性颤动/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是美国FDA优先审评品种，并于2009年7月获FDA批准上市，2009年12月获欧盟批准。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益。

2-正丁基-3-（4-羟基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃是制备决奈达隆原料药的关键中间体之一，通过常规的制备方法得到的该中间体中（参考文献US4766223A、US4001426A、CN102382087A、US3975537A），常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而提高了决奈达隆中间体及原料药质量控制的难度。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种决奈达隆中间体杂质，第二目的是提供该杂质化合物的制备方法。

技术方案：本发明的决奈达隆中间体杂质，具有如下式I结构：

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上述化合物I的制备方法如下：

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具体过程包括：第一步，将氯化锌、乙酸和溶剂先加入反应釜中，控制釜内温度，再加入化合物II和化合物III，保温反应至终点，得到化合物IV；第二步，将化合物IV、氢卤酸水溶液、季铵盐加入反应釜中，升温至回流，反应至终点，得到化合物I。

其中，第一步所述的溶剂为惰性溶剂，可以为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷、氯仿等；第一步的所述的温度为0~30℃，优选在10~20℃的范围内。化合物II与化合物III的投料摩尔比为1:1~1.2，氯化锌与化合物II的投料摩尔比为0.3~0.6:1，乙酸与化合物II的投料摩尔比为1.8~2:1。

其中，第二步所述的氢卤酸包括氢氟酸、氢溴酸或盐酸，优选为氢溴酸或盐酸，氢卤酸水溶液的浓度为30~50%，氢卤酸与化合物IV的投料摩尔比为8~15:1。季铵盐在该反应中起到催化剂的作用，优选是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或苄基三乙基氯化铵，其加入量是化合物IV的质量的2%~5%。

有益效果：1、本发明提供的式I化合物可以作为杂质对照品控制决奈达隆中间体的纯度。2、本发明提供的式I化合物的制备方法原料廉价易得、操作简单、反应条件温和，所得目标产物转化率、收率高，不需要采用柱层析纯化就能达到99%以上的纯度。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。

实施例1

（1）化合物IV的制备方法