[发明专利]一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种多取代1,4,2‑二噻唑化合物的制备方法。这种方法通过异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐的加成环化反应合成了一系列多取代1,4,2‑二噻唑化合物。该方法无需添加催化剂，反应条件温和，操作简单，容易实现工业化生产。同时，该方法具有底物兼容性好，产率高，原子经济性高等特点。新型多取代1,4,2‑二噻唑化合物的制备为寻找具有更高药理活性的噻唑类化合物和前药分子提供了可能。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代1,4,2-二噻唑化合物的制备方法。

背景技术

多取代1,4,2-二噻唑化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，是有机合成领域的研究热点之一。该类化合物不仅是许多天然产物的核心结构单元，而且大多具有优异的生物活性，在医药、农药、生物化学、天然产物合成、药物合成、等方面有着广泛的应用。例如：苏丹硫脲化合物¹已于2007年被证明可以作为抗病毒试剂，能够有效地抑制西尼罗河病毒。另外，二噻唑类衍生物²可用于治疗因肥胖等因素引起的癌症。

虽然多取代1,4,2-二噻唑化合物是一类极具药用价值的化合物，但其合成难度极大，需要十分合适的反应底物和苛刻的反应条件。因此，关于多取代1,4,2-二噻唑化合物的合成方法寥寥无几。为数不多的报道列举如下：

2007年，Lal Dhar S.Yadav³报道了一种以硫脲和4-芳基-5(4H)-恶唑酮为底物合成二噻唑并嘧啶的方法。该反应是一种微波活化的迈克尔加成反应，在无溶剂的条件下即可进行，并且具有很好的区域选择性和非对映选择性。

Xusheng Shao⁴课题组报道了一种以苯硫脲和1,1-二氯-2-硝基乙烯为底物合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法。该反应以氯仿为溶剂，在-10℃的条件下进行，无需加入金属催化剂，原子经济性好，产率高。该报道为近年来为数不多的关于合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法，丰富了该类化合物的种类，为1,4,2-二噻唑化合物药用价值的开发提供了条件。

目前已知的合成1,4,2-二噻唑化合物的方法很少，且存在原料制备方法复杂、反应条件苛刻、成本较高等缺点。因此，研究并开发出利用简单易得的底物、经由简便的操作步骤、在温和的反应条件下合成1,4,2-二噻唑衍生物的方法具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于利用异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐这类简单的底物，在温和的条件下通过简单高效的方法合成1,4,2-二噻唑衍生物。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：以异硫氰酸苯酯和羟胺三氟甲磺酸盐底物，制备1,4,2-二噻唑化合物。包括以下步骤：在圆底烧瓶中加入具有通式I的化合物、化合物A(羟胺三氟甲磺酸盐)、溶剂，将圆底烧瓶中充满氩气，在20-80℃条件下反应3h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全。用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，残渣用石油醚/乙酸乙酯(4:1)作为流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到化合物II，反应方程式如下：

方程式中：R为甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴。

上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，具有通式I的化合物与化合物A (羟胺三氟甲磺酸盐)的摩尔比为1:0.5～1.0。

上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。

上述的1,4,2-二噻唑化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-80℃。