[发明专利]西地那非原料药杂质及其制备方法和作为对照品的用途

说明书

本发明公开了西地那非原料药杂质及其制备方法和用途。以西地那非合成过程中的中间体为原料，在强碱性条件下进行磺酸酯化反应得到该杂质，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质结构如式(II)所示的化合物，本方法经济、简单，本发明的化合物可作为西地那非生产工艺中杂质控制的对照品。

技术领域

本发明属于但不限于药物化学领域，涉及西地那非生产工艺中一种新的有关物质(杂质) 及其合成方法和用途，。

背景技术

西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而开发，却未能达到预期，1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但研究过程中发现的一项副作用能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应，辉瑞继而转移研究方向，用于治疗男性阴茎勃起功能障碍，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，临床上使用最为广泛的是其枸橼酸盐，商品名万艾可，并于2000年在中国上市。

辉瑞公司专利US5250534、US5955611、CN1168376A公开了两种西地那非主流的合成路线，其工艺路线如下：

路线1：

路线2：

上述两种合成路线中，使用醇类试剂作为成盐步骤的溶剂，在此过程中都可能生成磺酸酯杂质，此杂质具有潜在的基因毒性。例如，专利CN105753870B公开了4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸乙酯的制备方法和用途。

发明内容

当使用异丙醇作为最后西地那非成盐反应的溶剂时，按照理论推断，在此过程中会发生酰胺与异丙醇的酯交换，生成西地那非杂质4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H- 吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸异丙酯，其结构如式(II)所示：

然而采用专利CN105753870B制备方法不能用于制备该磺酸异丙酯杂质。

本发明提供一种在西地那非生产工艺中发现的一种新的有关物质，并提供了一条经济、简单的该有关物质的制备方法，以其作为西地那非生产工艺中有关物质的对照品，用于控制西地那非质量的用途。

本发明提供了一种西地那非原料药的杂质(或有关物质)，该杂质的化学名称为：4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸异丙酯，其结构如式(II)所示：

本发明还提供了4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑[4,3-d]嘧啶-5-基) 苯磺酸异丙酯的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

式(I)所示的化合物和异丙醇在强碱性条件下反应，得到目标杂质式(II)所示的化合物

在本发明的制备方法中，所述强碱为氢化钠、氢化钾、异丙醇钠、异丙醇钾、金属钠、金属钾中的任意一种。

在本发明的制备方法中，所述强碱的用量可以为式(I)所示化合物的2.0当量。

在本发明的制备方法中，所述异丙醇与式(I)所示化合物的体积质量比为10:1，单位为 ml/g。

在本发明的制备方法中，在所述的反应完成后，还包括重结晶操作：将反应得到的式(II) 所示的化合物进行重结晶，这里，所述重结晶采用的溶剂是体积比为1:3的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂。