[发明专利]一种联合化学疗法与光热疗法的纳米药物传递系统的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种联合化学疗法与光热疗法的纳米药物传递系统的制备方法及其应用。其制备为：首先将抗癌药物盐酸多柔比星的羰基与小分子连接臂己二酸二酰肼的肼键进行反应形成pH敏感的腙键，之后将小分子前药的肼键与高分子载体的羧基进行反应，共同形成高分子前药，其后将吲哚菁绿的甲酰胺溶液滴加至高分子前药甲酰胺溶液中，采用透析自组装法制备纳米颗粒。该纳米药物传递系统溶解性好，生物相容性优异，可以增加癌细胞对于纳米颗粒的摄取，通过将化疗药物多柔比星以及光热治疗剂吲哚菁绿联合杀灭肿瘤细胞，可降低药物剂量，减小毒副作用，避免产生耐药性，制备过程简单且可控，体外稳定性良好，应用前景广泛。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种联合化学疗法与光热疗法的纳米药物传递系统的制备方法及其应用。

背景技术

非传染性疾病(NCDs)是造成全球大多数死亡的原因，癌症将会成为21世纪全球各个国家(地区)死亡人数增加的主要原因，而且也会成为人类寿命延长的最重要的障碍之一,因此如何有效增加癌症患者的生存周期，降低癌症的死亡率已经成为全世界人民共同面对的问题。临床上治疗癌症的方式主要分为三种，手术疗法、放射疗法和化学疗法，但化学疗法由于其独特的优势而占据主导地位的，众多的小分子抗癌药物应用于临床治疗中，如多柔比星、紫杉醇、铂类等等，但是其众多缺点限制了临床上的使用，如生物利用度差，剂量要求高、毒副作用明显，治疗指标低，多耐药性以及特异靶向性差等。

针对上述的问题，传统的化学药物制剂的治疗效果已经不能满足人们的需求。与此同时伴随着纳米技术与医药领域的结合，科学家提出利用纳米药物进行治疗癌症。以纳米颗粒为抗癌药物的运输载体成为研究的热点，将化疗药物、靶向基团和多种疗法等等共同整合进纳米颗粒中，如脂质体、胶束、量子点等等，这种纳米药物传递系统为肿瘤的预防、检测、治疗带来了希望的曙光，增强了人们对于癌症治疗的信心。相比较于游离的抗癌化学小分子药物，纳米药物传递系统主要具有三个方面优势：①通过各种手段保护小分子药物，克服抗癌药物的溶解性和稳定性问题，减少血液循环中的药物泄露，并且具有缓、控释给药，提高生物利用度；②通过修饰后具有被动靶向或主动靶向功能，降低抗癌药物的毒副作用，改善其生物分布；③可以同时递送多种化疗药物以及实现多种治疗方式共同联合治疗或抑制肿瘤。

多柔比星，也称为阿霉素，是一种蒽环类的光谱抗生素，属于周期非特异性药物，对癌细胞的生长周期的各个阶段均具有杀灭作用，其对多种恶性肿瘤有着良好的抑制作用，如乳腺癌、宫颈癌、急性白血病以及多种人体实体瘤。但是多柔比星的毒副作用也是巨大的，主要包括恶心，呕吐，胃肠道反应以及心脏毒性，大大的限制了临床的使用。

吲哚菁绿，是一种传统的近红外光荧光染料，其结构具有两亲性结构既亲水也亲油的特性。近红外光在组织中的穿透深度较大，且受生物组织的影响较小，所以吲哚菁绿具有近红外吸收和发射荧光特性，可作为一种优秀的组织穿透剂。与此同时，吲哚菁绿能够强烈地吸收光能将其转化为热能，可用于光热治疗。但是，在临床的使用过程中，吲哚菁绿的体内半衰期短以及浓度聚集依赖性荧光淬灭等缺点大大的限制了使用。

因此，如何通过简单方法制备得到联合多柔比星的化学疗法以及吲哚菁绿的光热疗法的纳米药物传递系统，降低多柔比星的毒副作用，克服吲哚菁绿的浓度聚集性等缺陷，是急于解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种联合化学疗法与光热疗法的纳米药物传递系统的制备方法及其应用。该纳米药物传递系统溶解性好，生物相容性优异，可以增加癌细胞对于纳米颗粒的摄取，通过将化疗药物多柔比星以及光热治疗剂吲哚菁绿联合杀灭肿瘤细胞，可降低药物剂量，减小毒副作用，避免产生耐药性，制备过程简单且可控，体外稳定性良好，应用前景广泛。

为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

提供一种联合化学疗法与光热疗法的纳米药物传递系统的制备方法，包括以下步骤：