[发明专利]一种甘草酸衍生物、制备方法及应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种甘草酸衍生物、制备方法及应用。本发明提供了一种甘草酸衍生物，所述甘草酸衍生物对肿瘤细胞(A549、HepG2、7721、MCF‑7细胞)具有较强的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物；而且所述甘草酸衍生物对炎症因子NO、HMGB1、TLR4、TNF‑α、IL‑1β和TGF‑β1具有较强的抑制作用，其作用与甘草次酸相同或更好，可用于各种抗炎药物的制备；同时所述甘草酸衍生物对肺癌细胞A549中Col‑1、α‑SMA、ROS以及线粒体膜电位(MMP)有强的抑制作用，能够抑制肺纤维化模型小鼠肺组织中HMGB1的含量，抑制肺纤维化，可作为新型冠状病毒肺炎、肺纤维化及急性肺损伤的候选药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种甘草酸衍生物、制备方法及应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。急性肺损伤ALI是肺炎常见的急危重症之一，主要由革兰氏阴性细菌感染，细菌外膜脂多糖活化炎性细胞，释放出大量炎症因子，会导致过度炎症和异常修复，引起肺纤维化。研究表明，在ALI后早期即可出现肺纤维增生改变，并且纤维化是ALI预后不良的主要原因。因此，在重症新冠肺炎病人治疗中，在抗炎的同时，同时对纤维化进行早期干预以改善患者的预后效果降低死亡率。

HMGB1是一种表达于真核细胞核的非组蛋白，可经免疫细胞受到如LPS、氧化因素后或细胞因子等刺激后主动释放，也可由细胞凋亡或坏死时被动释放。HMGB1可以促进多种炎症因子如白介素IL-1β、TNF-α等释放，并将信号传递至新生的免疫细胞，促使其分泌新的前炎症因子，而这些炎症因子反过来刺激邻近免疫细胞分泌同样的或其他更多的炎症因子，将炎症反应放大，进一步加重了肺部的炎症损伤，从而加重组织纤维化。因此，抑制HMGB1的表达可能有利于缓解急性肺损伤中炎症和纤维化。

甘草酸药理作用广泛，其衍生物具有抗炎、抗SARS病毒、抗肿瘤、抗纤维化等活性，而且是良好的HMGB1抑制剂，在细胞实验和体内实验均具有良好的抑制活性。最近发现COVID-19是通过其受体ACE2介导进行感染的，其中甘草酸是ACE2的抑制剂。硫辛酸分子中的二硫键能够与ACE2酶的锌离子活性中心结合，进一步阻断病毒的感染；此外硫辛酸具有较强的抗炎抗氧化等作用，而且对博来霉素致肺纤维化大鼠后发现均具有改善作用。

本发明发现，将甘草次酸C-3位羟基与硫辛酸通过酯键连接，并在30位引入氨基酸甲酯不仅能够改善甘草次酸的理化性质，而且得到的化合物具有更好的抗COVID-19、抗炎、抗纤维化及抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，所述AA为氨基酸残基。

优选地，所述氨基酸包括甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸。

本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制细胞因子药物中的应用。

优选地，所述细胞因子包括NO、HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β、TGF-β₁。

本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺炎药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。