[发明专利]氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，包括：将2‑(2‑氟‑4‑联苯)卤代乙烷、水或醇、钯催化剂、助催化剂以及有机溶剂混合得到混合物；向所述混合物中通入含一氧化碳的反应气体，并进行加热反应，得到氟比洛芬或氟比洛芬酯。该方法制备的氟比洛芬或氟比洛芬酯收率高，摩尔收率可以达到95.4％，产物纯度可以达到99.5％。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法。

背景技术

氟比洛芬又称苯氟布洛芬、氟联苯丙酸，是一种强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素合成环氧合酶而起止痛、抗炎及解热的作用。其中，抗炎作用和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种，主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎等。

专利US3755427A和文献DrugsFut.,1976,1,7,323介绍了经典的氟比洛芬有机合成方法，具体为：从4-溴-3-硝基苯乙酮开始，经过苯基偶联和重氮化氟代得到中间体3-氟-4-苯基苯乙酮，通过重排(Willgerodt-Kindle反应)后再酯化得到3-氟-4-苯基苯乙酸酯，强碱作用下增加酯基并甲基化，最后碱性水解高温脱羧得到氟比洛芬。该合成方法路线长，条件较苛刻，且收率和原子利用率低，三废多，成本不占优。该合成方法的工艺路线如下所示：

专利US4370278A和文献J.Org.Chem.,1980,45,1535-1538介绍了另一种氟比洛芬有机合成方法，具体为：采用硝基氟苯与2-卤代丙腈反应，然后通过芳基偶联(Gomberg-Bachman反应)得到2-(2-氟-4-联苯基)-丙腈，最后水解得到氟比洛芬(总收率＜25％)。该合成方法虽然路线有缩短，但是收率仍然较低，且安全风险较高，三废较多。该合成方法的工艺路线如下所示：

专利US3959364A公开了一种通过格氏偶联的方法合成氟比洛芬的方法，具体为：通过格氏偶联将2-氟-卤代联苯和卤代丙酸衍生物连接，然后酸化或者强酸水解得到氟比洛芬，其中，卤代丙酸衍生物一般为2-溴丙酸钠或者2-溴丙酸乙酯。该合成方法不但反应条件对水分要求苛刻，而且容易产生大量的溴盐，较难处理，对环境不够友好。该合成方法的工艺路线如下所示：

专利CN105601504B公开了先用2-溴丙酸乙酯和锌制备锌试剂，然后与2-氟-4-溴联苯偶联得到氟比洛芬的合成方法，该合成方法与US3959364A中的合成方法类似。

随着插羰基工艺的成熟，布洛芬、萘普生等芳基丙酸类化合物出现插羰基工艺路线。文献Eur.J.Org.Chem.2017,4859-4863介绍了以2-氟联苯乙烯为原料，手性膦配体钯催化剂催化，直接羰基化合成手性氟比洛芬的合成方法。该合成方法的工艺路线避开了卤代烃或相应的醇类原料，采用不对称羰基化工艺得到手性氟比洛芬或手性氟比洛芬酯。该合成方法反应区域的选择性和收率无法兼顾，将产生约40mol％的异构体。该合成方法的工艺路线如下所示：

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种反应区域的选择性和收率均较高的氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法。

本发明提供一种氟比洛芬或氟比洛芬酯的制备方法，包括：

将第一原料、第二原料、钯催化剂、助催化剂以及有机溶剂混合得到混合物，其中，所述第一原料为结构式如下式(1)所示的2-(2-氟-4-联苯)卤代乙烷，所述第二原料为水或醇，所述助催化剂包括镁、锌中的至少一种；

向所述混合物中通入含一氧化碳的反应气体，并进行加热反应，得到结构式如下式(2)所示的氟比洛芬或氟比洛芬酯，