[发明专利]注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂

说明书

本发明涉及注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂，该粉针剂包含氨甲苯酸和冻干赋形剂以及任选的酸碱调节剂，所述冻干赋形剂选自蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸；所述酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。还涉及制备所述注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂的方法，以及对该注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂进行质量检测的方法，该质量检测的方法包括使用高效液相色谱法对冻干粉针剂中的杂质对甲基苯甲酸的含量进行测定的操作。本发明方法可以准确地测定冷冻干燥粉针剂中的有关物质，并且该粉针剂具有优良的药学性能例如具有优良稳定性和制剂安全性。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种可用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌肿、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等的冻干粉针剂药物组合物，尤其是涉及一种包含氨甲苯酸的冻干粉针剂药物组合物，更特别地是涉及注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂的质量检测方法。本发明的冻干粉针剂药物组合物具有期望的良好性质。

背景技术

氨甲苯酸(Aminomethylbenzoic Acid)，为对氨甲基苯甲酸一水合物，又名抗血纤溶芳酸、对羧基苄胺、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-氨甲基苯甲酸、对氨甲基苯甲酸；4-(Aminometmyl)benzoic acid、4-(Aminomethyl)benzoic acid，CAS号56-91-7。适用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸的分子式为C8H9NO2·H2O，分子量为169.18，其化学结构式为：

氨甲苯酸为白色或类白色的鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。氨甲苯酸在沸水中溶解，在水中略溶，在乙醇、氯仿、乙醚或苯中几乎不溶。

氨甲苯酸为氨甲苯酸类抗纤维蛋白溶解药。具有与6-氨基乙酸、氨甲环酸相同的作用机理。其立体构形与赖氨酸相似，能竞争性地抑制纤溶酶与纤维蛋白的吸附，保护纤维蛋白，使其不被纤溶酶降解，从而达到止血作用。其抗纤溶活性比6-氨基已酸强4-5倍。氨甲苯酸为促凝血药。血循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素等。正常情况下，血液中抗纤溶物质活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不致发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成纤溶酶。纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血。纤溶酶原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶原的吸附率，从而减少纤溶酶原的激活程度，以减少出血。本品的立体构型与赖氨酸(1,5-二氨基己酸)相似，能竞争性阻抑纤溶酶原吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。

氨甲苯酸静注后有效血药浓度可维持3-5小时。服药24小时，36％±5％以原形随尿排出，静注则排出63％±17％，其余为乙酰化衍生物。氨甲苯酸口服后胃肠道吸收率为69％士2％。体内分布浓度依次为肾肝心脾肺血液等。服药后3小时血药浓度即达峰值，口服按体重7.5mg/kg，峰值一般为4～5ug/ml。口服8小时血药浓度已降到很低水平；静注后有效血药浓度可维恃3～5小时。服药24小时，36％±5％以原形随尿排出，静注则排出63％±17％，其余为乙酰化衍生物。