[发明专利]一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，具体涉及以1‑氨基‑1H‑吡咯‑2‑甲腈盐酸盐和硫脲为原料，经环合反应、脱硫反应两步高效合成4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪，本发明提供的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法。

背景技术

4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪是药物瑞德西韦的关键中间体。2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。

目前合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的常规合成路线如下：

EP1945222B1报道了一种合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的方法，路线如下：

该方法以1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐和醋酸甲脒为原料为原料，经环合反应合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。该方法存在的问题是成本高、产品纯度和色度差，废液量大。

发明内容

本发明涉及一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，具体涉及以1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐和硫脲为原料，经环合反应、脱硫反应两步高效合成4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪，本发明提供的4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法是一种高收率、低成本、三废少、产品纯度好、适宜工业化的制备方法。

反应方程式如下：

本发明提供的一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）在反应瓶中加入乙醇和碱，开启搅拌，再加入1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐和硫脲，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，浓缩乙醇，残留液加水搅拌，过滤得中间体1。

（2）将雷尼镍和水加入反应瓶中，开启搅拌，再加入氨水和中间体1，升温反应，中控跟踪。反应完毕后，趁热过滤，滤饼加乙醇搅拌，过滤，滤液旋干得到4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪。

本发明步骤（1）中所述碱为碳酸钾，乙醇钠，氢氧化钠中的一种。

本发明步骤（1）中所述升温温度为30℃~80℃。

本发明步骤（1）中所述1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐和硫脲的摩尔比为1：1-1：2。

本发明步骤（2）中所述有氨水和中间体1的质量比为3：1-10：1。

本发明步骤（2）中所述雷尼镍和中间体1的质量比为1：1-3：1。

本发明步骤（2）中所述升温温度为50℃-100℃。

本发明制备方法的优点：

1）成本低，收率高；

2）三废少；

3）该工艺得到的产品质量好；

4）利于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法，具体包括以下步骤：